[发明专利]一种泊沙康唑的制备方法

说明书

本发明公开了一种泊沙康唑的制备方法。本发明提供了一种泊沙康唑I的制备方法，其包括以下步骤：无机质子酸存在的条件下，将化合物II进行水解反应，得到泊沙康唑I。本发明的制备方法操作简单安全，无需特种设备，无重金属残留，反应副产物少，收率高，制得的产品纯度高(手性纯度大于99.90％；有关物质纯度大于99.50％，所有杂质均小于0.1％，达到原料要标准)，生产成本低、环境友好、适合于工业化生产。

本申请为申请号为201611026296.X，申请日为2016年11月22日，发明名称为“一种泊沙康唑的制备方法”的专利的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种泊沙康唑的制备方法。

背景技术

泊沙康唑(Posaconazole，CAS号：171228-49-2；化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊基-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮)是一种三唑抗真菌药物，结构如式I所示：

泊沙康唑(商品名为Noxafil)是Schering-Plough制药有限公司研发的第三代抗真菌药物，2005年12月在德国首次上市，2006年3月在英国上市，至2006年9月18日获得FDA批准。泊沙康唑抗菌范围很广。对于由念珠菌属(Candida species)、毛霉菌属(Mucorspecies)、曲霉菌属(Aspergillus species)、赛多孢子菌属(Seedosponum species)或酵母菌属(Saccharomyces species)引起的真菌感染有效。包括耐氟康唑的新型隐球菌和荚膜组织胞浆菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病(接合菌病(zygomycosis)、镰刀菌病(fusariomycosis)和球孢子菌病coccidioidomycosis)等)也有效。

泊沙康唑是一个具有四个手性中心的化合物，现有技术条件下的合成方法都是采用汇聚式合成方法。已经公开报道的泊沙康唑的方法有以下几种：在专利CN94195025.5中报道了1-氯代-2,4-二氟苯乙酮经Witting反应得到2-(2，4-二氟苯基)丙烯醇，再经Sharpless环氧化、亲核取代、缩合、还原等多步反应得到产物泊沙康唑。该方法经过21步最终得到产品。专利中提到多步采用柱层析的方式来对中间体进行分离纯化，不利于工业化生产。

专利CN101824009中报道了对甲氧基苯胺与N,N-二(2-卤代基)-4-硝基苯胺为原料，经环合、水解、催化加氢得到1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪，再缩合得到产物后和氯甲酸苯酯反应得到化合物再次缩合、关环、然后在酸性条件下经过Pd/C催化还原得到泊沙康唑I。该方法在反应过程中多次使用钯碳还原，并在制备泊沙康唑I过程中使用Pd/C；Pd/C加氢的催化氢化反应需要特殊的反应设备，操作过程中危险；并且原料药中，钯的限度为1ppm，要求极高，很难再纯化过程中达到合格限度以下。

专利CN102863431中公开了合成泊沙康唑及其中间体的制备方法，在非质子溶剂中，无机碱条件下反应生产的产物化合物II和盐酸进行反应，反应完成后用水稀释，碱性水溶液调节pH值，萃取制得泊沙康唑I粗品；通过该方法反应过程中副产物较多。后处理过程中，会直接降解得到一个约20％的杂质，导致后续要多次纯化才能去除，产率低并且成本高。

因此，寻找操作简单、方便、反应步骤少、副产物少、转化率高、收率高、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产的泊沙康唑的制备方法是目前急需解决的技术问题。

发明内容