[发明专利]含异羟肟酸结构片段的18β-甘草次酸类化合物及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及含异羟肟酸结构片段的18β‑甘草次酸类化合物及其制备和应用，还涉及含异羟肟酸结构片段的18β‑甘草次酸类化合物及其旋光异构体和药学上可接受的盐的药物组合物，及其它们在制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。所述的化合物的结构通式如下，其中X、R如权利要求和说明书所述。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及含异羟肟酸结构片段的18β-甘草次酸类化合物及其制备和应用，还涉及含异羟肟酸结构片段的18β-甘草次酸类化合物及其旋光异构体和药学上可接受的盐的药物组合物，及其它们在制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。

背景技术：

18β-甘草次酸是一种五环三萜类天然产物，来源广泛，具有多种药理活性。它的抗肿瘤作用也备受人们关注，但是其活性不强，难以达到临床使用的要求。为提高18β-甘草次酸的抗肿瘤效果，研究者通过杂合策略将18β-甘草次酸与其它活性片段(例如：阿魏酸、肉桂酸、罗丹明B等结构)进行拼合，得到了多种杂合分子，其活性较母体化合物具有一定提高。

异羟肟酸结构能够螯合多种过渡金属，这种螯合能力使其在多种药物及类药性分子中广泛存在。其中，异羟肟酸类化合物对金属蛋白酶和组蛋白去乙酰化酶的抑制活性被深入研究，并有数个化合物进入临床用于癌症的治疗。通过拼合原理在不同靶标配体分子或天然产物结构中引入异羟肟酸，有望得到多个作用靶标的协同抑制效果和更强的抑瘤作用。

本发明人设计并合成了一系列含异羟肟酸结构片段的18β-甘草次酸类似物，经细胞活性筛选，所合成的化合物具有较好的肿瘤细胞生长抑制活性。

发明内容：

本发明所解决的技术问题是提供一系列含异羟肟酸结构片段的18β-甘草次酸类似物，还提供了所述含异羟肟酸结构片段的18β-甘草次酸类似物的在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

本发明涉及通式I或II所示的衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐：

X为

X左边连接甘草次酸骨架，右边连接异羟肟酸片段；

R为卤素，卤代C1-C4烷基，甲磺酰基，氰基；

m为1-6的整数；

n为1～8的整数。

本发明优选具有如下结构的化合物，及其旋光体和药学上可接受的盐，

其中，

X为

X左边连接甘草次酸骨架，右边连接异羟肟酸片段；

R为碘，三氟甲基，氰基；

m为1-6的整数；

n为1～8的整数。

本发明优选具有如下结构的化合物，及其旋光体和药学上可接受的盐，

其中，

X为

X左边连接甘草次酸骨架，右边连接异羟肟酸片段；

R为碘，三氟甲基，氰基；

m为2-3的整数；

n为3～6的整数。

特别优选的化合物包括：

4-(3β-羟基-11-氧代-18β-齐墩果烷-12-二烯-30-甲酰氨基)-N-羟基丁酰胺(实施例1)

5-(3β-羟基-11-氧代-18β-齐墩果烷-12-二烯-30-甲酰氨基)-N-羟基戊酰胺(实施例2)