[发明专利]一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种喷昔洛韦与3,5‑二羟基苯甲酸共晶及其制备方法。这种喷昔洛韦与3,5‑二羟基苯甲酸共晶中，喷昔洛韦与3,5‑二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。这种喷昔洛韦与3,5‑二羟基苯甲酸共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。该喷昔洛韦与3,5‑二羟基苯甲酸共晶较喷昔洛韦具有较快的溶出速率和较大的表观溶解度，有利于提高喷昔洛韦的生物利用度，为成功开发出喷昔洛韦的口服制剂和液体制剂提供物质基础。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法。

背景技术

药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可在提高药物活性成分的稳定性、溶解性和渗透性等方面具有显著的优势。所以，在改善药物活性成分理化性质方面，药物共晶通常是一种有效的手段。

喷昔洛韦(Penciclovir)的化学名称为9-[4-羟基-3-(羟甲基)-丁基]-鸟嘌呤，其化学结构式为：

喷昔洛韦为核苷类广谱抗病毒药，对HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、HBV、EBV和CMV等病毒有抑制作用。喷昔洛韦的水溶性较差，难以口服吸收，也不易制成注射液、滴眼液等液体制剂使用，目前国内外市售剂型大多为软膏剂。国外已研制了喷昔洛韦钠盐的冻干粉针剂，虽然将其制成喷昔洛韦钠盐可显著提高水中的溶解度，但是其水溶液的pH值达11，对人体刺激性较大、易引起静脉炎而使其临床应用受到限制。

因此，如何在保证喷昔洛韦药效和患者顺应性的前提下，改善喷昔洛韦的溶解性，对开发出喷昔洛韦的口服制剂和液体制剂具有特别的意义。

发明内容

为了克服现有技术喷昔洛韦存在的溶解性问题，本发明的目的之一在于提供一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶；本发明的目的之二在于提供这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的应用。

本发明人经过大量的试验研究，尝试过将喷昔洛韦与多种酸的共晶筛选实验，包括香草酸、乳清酸、烟酸、异烟酸、苯甲酸、阿魏酸、对羟基苯甲酸、对羟基苯乙酸、没食子酸、3,5-二羟基苯甲酸和苦杏仁酸。最终成功发现了一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，可以有效改善喷昔洛韦的溶出性质。这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶在药物的溶出性质方面具有明显的优势，为成功开发出喷昔洛韦的口服制剂和液体制剂提供物质基础。

本发明所采取的技术方案是：

本发明提供了一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶。

一种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，该共晶的结构式如式(Ⅰ)所示：

这种共晶中，喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。

这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶，以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为7.0±0.2°、9.9±0.2°、15.7±0.2°、17.9±0.2°、20.5±0.2°处具有特征峰。

优选的，这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶的X射线粉末衍射，还在衍射角度2θ为16.4±0.2°、16.8±0.2°、22.4±0.2°、24.8±0.2°、25.3±0.2°、29.4±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

优选的，这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶为单斜晶系，空间群为P2₁/c，晶胞参数为α＝90°，β＝93.5±0.2°，γ＝90°；在一些优选的具体实施方式中，这种喷昔洛韦与3,5-二羟基苯甲酸共晶晶胞参数为α＝90°，β＝93.474(2)°，γ＝90°。