[发明专利]2,1-苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及2,1‑苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用。本发明采用简单易得的邻溴苯乙酮、醛和叠氮化钠作为起始原料，通过羟醛缩合、叠氮加成环化、芳基的叠氮化和氧化环化，可以一锅法的合成2,1‑苯并异噁唑衍生物。该合成方法条件温和，操作简便，底物范围广，兼容不同取代基。合成得到的2,1‑苯并异噁唑衍生物为康普瑞汀的类似物，有望在抗有丝分裂，抗肿瘤以及抗癌活性等方面表现出较高活性。

技术领域

本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及2,1-苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

1,2,3-三唑是生物活性分子中普遍存在的结构单元，因为它们具有良好的生物相容性，在水解，氧化和还原条件下具有显著的稳定性。据报道，4,5-二芳基取代的1,2,3-三唑具有广泛的生物活性，包括抗有丝分裂，抗肿瘤和抗癌活性。将苯并异噁唑与1,2,3-三唑相连接不仅构造了一类结构新颖的二杂环，而且在其结构相似性方面可能具有有希望的生物活性。

目前，苯并异噁唑的合成主要分为两类方式：1)以邻硝基苯甲醛类化合物为原料，通常需要还原体系，一般会用到贵金属还原剂，造成经济浪费。2)以邻叠氮苯甲醛为原料，经过脱氮气环化反应，收率普遍偏低，原料不易得，底物范围受限。因此发展一种更为便捷且底物范围广的方式合成新型2,1-苯并异噁唑衍生物是十分有必要。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供了2,1-苯并异噁唑衍生物及其合成方法和应用。该合成方法原料简单易得，操作简便，产率较高。合成得到的2,1-苯并异噁唑衍生物有望在抗有丝分裂，抗肿瘤以及抗癌活性等方面表现出较高活性。

本发明所提供的技术方案如下：

2,1-苯并异噁唑衍生物，结构通式如下：

R为卤素、甲氧基或氢；Ar为芳基或杂环基。

本发明所提供的2,1-苯并异噁唑衍生物为包含1,2,3-三唑结构的新型化合物，为康普瑞汀(Combretastatin)的类似物。1,2,3-三唑环体系的设计不仅阻止了顺式反式异构化，而且提高了CA-4类似物的药物相似性。同时2,1-苯并异噁唑结构的存在为进一步的结构多样性提供了空间。该结构的二杂环类化合物有望在抗有丝分裂，抗肿瘤以及抗癌活性等方面表现出较高活性。

具体的，Ar为苯基、2-甲氧基苯基、对甲苯基、2-氟苯基、4-硝基苯基、氰苯基、呋喃-2-基、4-氯苯基。

本发明还提供了2,1-苯并异噁唑衍生物的制备方法，方法如下：

其中：

R为卤素、甲氧基或氢；Ar为芳基或杂环基；

催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、Cu₂O、Cu(OTf)₂、Cu(OAc)₂、CuO、CuCl₂或CuBr₂中的任意一种，优选为CuO，可以实现高的反应收率；

碱选自Cs₂CO₃、K₃PO₄、K₂CO₃或NaOH中的任意一种，优选为K₂CO₃，可以有效的抑制副产物的生成，确保反应平稳快速的进行；

溶剂选自DMSO、DMF、氮吡咯烷酮、1,4二氧六环或乙二醇当中的任意一种或几种的混合，优选为DMSO，可以实现高的反应收率；

温度为80～130℃，优选为100-120℃，该温度范围适用于本发明所限定的各种底物进行反应。