[发明专利]一种用于三合一疗法的pH响应介孔二氧化硅纳米药物载体的制备方法

说明书

一种用于三合一疗法的pH响应介孔二氧化硅纳米药物载体的制备方法，属于药物载体制备领域，可解决现有在同一个纳米平台之上通过简易的手段实现联合疗法难度大的问题，由负载抗癌药物的介孔二氧化硅纳米粒子，络合二价锰离子的聚多巴胺壳层及光敏剂构成。纳米载体被肿瘤细胞摄取后，聚多巴胺壳层在微酸性的环境下被降解，触发pH响应性的抗癌药物与光敏剂释放；亚甲基蓝在635nm激光照射下与细胞中的溶氧发生反应生成有高毒性的羟基自由基，同时，聚多巴胺上络合的二价锰离子与细胞内的过氧化氢发生类芬顿反应进一步促进高毒性的羟基自由基生成，实现光动力疗法/化学动力疗法/化学疗法三合一的治疗过程。

技术领域

本发明属于药物载体制备技术领域，具体涉及一种用于光动力疗法/化学动力疗法/化学疗法三合一的pH响应介孔二氧化硅纳米药物载体的制备方法。

背景技术

癌症严重威胁着人类的生命健康。目前，化学疗法仍旧是治疗癌症最常用的手段。然而化疗药物往往具有全身毒性，造成严重的不良反应。因此发展一种具有响应肿瘤特异性环境的新剂型显得尤为重要。随着纳米技术的发展，基于纳米材料的靶向药物载体为实现肿瘤特异性药物递送提供了新的方案。不仅如此，相比传统的药物剂型，纳米药物载体往往还能够改善抗癌药物的生物利用度、渗透性和稳定性，这进一步保证了持续和可控的药物递送。

在一系列被研究的纳米材料中，介孔二氧化硅由于其具有生物相容性好，比表面积高，表面易修饰等特点，成为了理想的候选材料。自2003年介孔二氧化硅首次被用于药物载体领域以来，进一步发展基于介孔二氧化硅的新型载体受到了研究人员的广泛关注。在早期二氧化硅基药物载体的合成过程中，材料的表面往往不加任何修饰，仍然会导致药物的过早释放，进而出现毒副反应，这限制了此类载体的进一步发展。针对这个瓶颈，一个可行的解决方案是对硅表面进行分子开关修饰以实现在特定条件下的释放。聚多巴胺，是由多巴胺氧化自聚后形成的高分子聚合物，由于聚多巴胺在酸性条件下结构失稳，易被生物降解，成为了一类理想的pH响应分子开关。基于此研究人员也构筑了一系列以聚多巴胺为功能化高分子的纳米载药平台，取得了一定效果。然而肿瘤的发生往往涉及到诸多的信号通路，其表面的外排蛋白又会削弱化疗药物的治疗效果。因此构筑多疗法协同作用的纳米平台成为了目前研究的主流。

反应活性氧（ROS），是一类氧化活性非常强的自由基，其在细胞中能够对DNA与蛋白质分子结构造成不可逆的破坏，导致细胞的凋亡。目前最常用的用于细胞内生成活性氧的手段有两种，即光动力疗法（PDT）和化学动力疗法（CDT）。对于PDT过程，光敏剂在激发光源激发下将与细胞内溶氧发生光化学反应生成羟基自由基；而CDT过程则是将具有羟基自由基生成能力的芬顿试剂递送到肿瘤细胞内，进而与胞内过量的过氧化氢反应生成自由基。由于参与PDT与CDT过程的反应原料互不干扰，因此将PDT与CDT结合构筑增强型的活性氧介导的治疗过程成为了一种具有吸引力的新型肿瘤联合疗法。但就我们所知，在同一个纳米平台之上通过简易的手段实现化疗、化学动力治疗和光动力治疗的策略仍旧是一个巨大挑战。

发明内容

本发明针对在同一个纳米平台之上通过简易的手段实现化疗、化学动力治疗和光动力治疗联合疗法难度大的问题，提供一种用于光动力疗法/化学动力疗法/化学疗法三合一的pH响应介孔二氧化硅纳米药物载体的制备方法。

本发明结合介孔二氧化硅、聚多巴胺的优势，设计合成了一个基于介孔二氧化硅纳米材料的药物载体。以介孔孔道负载多柔比星，以聚多巴胺中邻苯二酚结构络合芬顿试剂锰离子，通过π-π堆积将光敏剂亚甲基蓝负载于载体表面实现化疗、化学动力治疗和光动力治疗的整合，为发展多疗法协同作用的纳米载体提供一个潜在的解决思路。

本发明采用如下技术方案：

一种用于三合一疗法的pH响应介孔二氧化硅纳米药物载体的制备方法，包括如下步骤：

第一步，通过溶胶凝胶法，制备介孔二氧化硅纳米粒子（MSN）；