[发明专利]一种N-取代-1;2;5;6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成新方法

说明书

本发明公开了一种N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸频哪醇酯的合成新方法，包括以下三个反应步骤：首先，以4‑溴吡啶盐酸盐与clR₁反应制备4‑溴‑N‑取代‑氯化吡啶，再经NaBH₄还原制备N‑取代‑哌啶‑4‑烯基溴化合物，最后通过格氏法与甲氧基硼酸频哪醇酯制备目标产物N‑取代‑1,2,5,6‑四氢吡啶‑4‑硼酸频哪醇酯。此合成路线具有通用性好，原料价廉易得，反应条件温和，副产物少，收率高等优势，产品经济性高，市场竞争力强，适合用于工业化生产。(其中R₁=‑Boc；‑Cbz；‑Bz；‑Bn；‑Fmoc；‑Me；‑Et；‑iPr；‑Ph)。

技术领域

本发明涉及一种N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的合成新方法，属于医药中间体合成技术领域。

背景技术

N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯广泛应用于医药中间体的合成。目前，合成方法主要是以N-取代-哌啶酮为起始原料，原料成本高，反应过程常需要价格昂贵的钯催化剂或是需要超低温条件反应，工艺条件苛刻，导致产品成本偏高，非常不利于工业化生产，现主要有以下四条主要合成路线。

路线一：首先由N-取代-哌啶酮为起始原料，经溴化反应制备二溴化合物，然后DBU脱溴后成烯基溴，烯基溴再与联硼酸频哪醇酯经过氯化钯催化反应制备N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。该合成路线原料价格较高，溴化反应操作环境差，钯催化剂价格昂贵，产品收率不高、经济效益差。

路线二：以N-取代-哌啶酮为起始原料与价格昂贵的三氟甲基磺酸类化合物反应生成中间体，再与联硼酸频哪醇酯通过钯催化偶联反应得到目标产物，该反应所用的原料、催化剂价格高，反应效率低，需要超低温条件，非常不利于工业化生产，产品经济性不高，市场竞争力弱。

路线三：以N-取代-哌啶酮为起始原料与对甲苯磺酰肼反应生成中间体，再与丁基锂和甲氧基硼酸频哪醇酯反应得到目标产物。该方法主要问题是原料价格较高，原子利用率低，吨耗大，丁基锂极度易燃，生产中存在很大安全隐患。

路线四：以N-取代-哌啶酮为起始原料与对甲苯磺酰肼反应生成中间体，再与格氏试剂和甲氧基硼酸频哪醇酯反应得到目标产物。该路线虽然避免了丁基锂的使用，但是同样存在原子利用率低，原料价格较贵的问题。

发明内容

针对以上问题，本发明提供一种改进的合成路线，原料廉价易得，避免了昂贵催化剂的使用，反应条件温和，操作安全简单,通用性强。

1)第一步，采用廉价的4-溴吡啶盐酸盐为起始原料，三乙胺（Et₃N）为催化剂，与一系列R₁的氯代物在一定量的溶剂中和一定的反应温度下，反应制备4-溴-N-取代-氯化吡啶。

2)第二步，4-溴-N-取代-氯化吡啶在一定溶剂中，通过NaBH₄还原，在一定的反应温度下，制备N-取代哌啶-4-烯基溴化物。

3)第三步，在一定量溶剂中，在N₂保护和一定的反应温度条件下，以异丙基溴为格氏试剂与N-取代哌啶-4-烯基溴化物进行格氏化交换反应，再与甲氧基硼酸频哪醇酯反应，制备N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯。三步总收率60～70%，NMR纯度在98%以上。

进一步地，在上述方案中，第一步中，起始原料为-Boc；-Cbz；-Bz；-Bn；-Fmoc；-Me；-Et；-Ph的氯代物。

进一步地，在上述方案中，第一步中，所述反应溶剂为乙酸乙酯、氯苯、1,4-二氧六环、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈；