[发明专利]一类自由基敏感的尿嘧啶类ProTide前药及其药物用途

说明书

一类自由基敏感的尿嘧啶类ProTide前药及其药物用途，其化学结构符合通式(I):其中：Ar为R为‑F或‑CF₃。本发明所述的自由基敏感的尿嘧啶类ProTide前药在自由基条件下能够释放出尿嘧啶类抗肿瘤活性成分，产生较强的细胞毒性。具有优异的抗肿瘤作用和良好的安全性，可用于治疗肿瘤药物的制备。

技术领域

本发明属于制药领域，提供一类自由基敏感的尿嘧啶类ProTide前药及其药物用途。

背景技术

尿嘧啶类抗肿瘤药物如5-氟尿嘧啶(fluorouracil)、5-氟脱氧尿苷(floxuridine)、曲氟脲苷 (trifluridine)是临床常见的抗肿瘤药物。5-氟尿嘧啶在细胞内转化成几个活性代谢物：5-氟脱氧尿苷单磷酸盐(FdUMP)，5-氟脱氧尿苷二磷酸盐(FdUTP)以及5-氟尿苷三磷酸盐(FUTP)。FdUMP结合到胸腺嘧啶合成酶(TS)核苷酸结合位点，与5-亚甲基四氢叶酸(CH₂THF)形成稳定的三聚体，进而阻断了正常的底物dUMP的结合，抑制了dTMP的合成。该类药物容易发生耐药，其ProTide前药能够增加药效、减少耐药发生，具有良好的抗肿瘤作用，其中： 5-氟脱氧尿苷ProTide前药NUC-3373已经进入临床研究。但是ProTide前药不能减少药物对非肿瘤组织的毒副作用。

由于肿瘤快速增长，肿瘤组织或者肿瘤细胞中的自由基浓度较高，因此，如果能够将抗肿瘤药物结构修饰为没有或者活性较小的前药，在自由基作用下，释放出活性较强的活性成分，就能够实现在保持高的抗肿瘤活性的同时，减少药物对正常细胞的毒性。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一类自由基敏感的尿嘧啶类ProTide前药及其药物用途。该类前药对肿瘤具有优异的抗癌作用和良好的安全性，可用于制备治疗肿瘤的药物。

技术方案：一类自由基敏感的尿嘧啶类ProTide前药，其化学结构符合通式(I):

其中：Ar为R为-F或-CF₃。

作为优选方案，上述自由基敏感的尿嘧啶类ProTide前药，结构如下所示：

上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤治疗药物中的应用。

治疗肿瘤药物，有效成分为上述自由基敏感的尿嘧啶类ProTide前药或其药学上可接受的盐。

需要指出的是，我们的研究发现：化合物1-4在预先清除自由基条件下的细胞毒性明显小于正常条件下的细胞毒性，提示该类药物的抗肿瘤活性与自由基的存在密切相关。

以化合物1为例，考察了目标化合物的抗肿瘤效果和安全性，化合物1显示了和5-氟尿嘧啶类似的抗肿瘤生长作用(见图1，表2)，在4倍治疗剂量下，与对照组相比，动物体重没有明显差异，说明目标化合物具有良好的安全性(见表2)。

有益效果：本发明获得的自由基敏感的嘧啶类ProTide前药，在无自由基条件下具有较小的细胞毒性，在正常条件下，具有较大的细胞毒性。由于肿瘤细胞自由基浓度较高，本发明获得的自由基敏感的尿嘧啶类ProTide前药能够特异性的对肿瘤区域的肿瘤发挥抗肿瘤作用，减少对其他组织的毒副作用，对肿瘤具有优异的抗癌作用和良好的安全性。

附图说明

图1目标化合物1对祼鼠HT-29结肠癌移植瘤的生长抑制作用示意图(以5-氟尿嘧啶为对照)。

具体实施方式

下面的实施例可使本专业技术人员可全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：目标化合物的合成：

合成路线(以化合物1为例)：