[发明专利]一种新型mIDH1抑制剂在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途

说明书

本发明涉及一种新型mIDH1抑制剂在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途，具体提供了式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ中任意一项或多项所示化合物在制备治疗脑胶质瘤或黑色素瘤的药物中的应用，属于肿瘤药物技术领域。本发明还提供了一种用于治疗人恶性脑胶质瘤、黑色素瘤的番荔枝种子提取物的制备方法及其产品。式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ所示化合物以及本发明所述制备方法制备得到的提取物(包括有效部位)对脑胶质瘤和黑色素瘤具有高效杀伤作用。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗和生物医药技术领域，具体涉及一种新型mIDH1抑制剂在制备用于治疗脑胶质瘤的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病，并已成为当今疾病致死亡的主要原因之一。我国肿瘤发病率和死亡率持续走高，形势严峻。目前脑胶质瘤的主要治疗手段有手术治疗、放疗和化疗等。由于手术后肿瘤的复发和转移仍需要化疗，故化疗仍然是目前应对肿瘤的主要手段。临床医生通过调节用药剂量可以优化得到最大的疗效和最小的毒性，帮助患者延长生存时间和提高预后生活质量。然而化疗药物普遍存在毒副作用过大问题，常常导致杀敌一千、自损八百，使病人体能和抵抗力急剧下降，生存期大幅缩短。造成这一结果的主要原因之一，就是绝大数化疗药物的药效选择性差，对肿瘤细胞的杀伤作用和与机体正常细胞的杀伤作用差别不大；另外一个原因，是抗肿瘤药物在体内的分布没有选择性，在肿瘤组织和机体正常组织中均广泛分布。因此，筛选对某种肿瘤细胞具有选择性杀伤作用的化疗药物，是提高肿瘤治疗效果的途径之一。

在各种肿瘤实体中，包括脑胶质瘤、急性骨髓性白血病(AML)、软骨肉瘤、胆管细胞癌、黑素瘤、前列腺癌、血管免疫母细胞的T细胞淋巴瘤等等，IDH1 或IDH2在独立的氨基酸位置发生突变(Balss J.Acta Neuropathol.2008Dec； 116(6):597-602,Mardis ER,NEngl J Med.2009Sep 10；361(11):1058-66,Amary MF,J Pathol.2011Jul；224(3):334-43,Borger DR,Oncologist.2012；17(1):72-9, Shibata T,Am J Pathol.2011Mar；178(3):1395-402,Ghiam AF,Oncogene.2012Aug 16；31(33):3826,Cairns RA,Blood.2012Feb23；119(8):1901-3)。这种突变始终是杂合的，并且互相排斥。已经在酶的催化域(负责2-酮戊二酸配位)的关键位置发现这些点突变的大部分，例如，IDH1R100、IDH1R132、IDH1G97和IDH2R140、 IDH2R172(Dang L.,Nature,2009Dec 10；462(7274):739-44)。在神经胶质瘤中，所有非原发性恶性胶质瘤的70％以上是IDH1突变的，并且在92.7％的IDH1突变的肿瘤当中，精氨酸被组氨酸替代(IDH1R132H)(Hartmann C,Acta Neuropathol. 2009Oct；118(4):469-74)。

在那些催化残基上替代野生型氨基酸，会引起酶的新生活性，使α-酮戊二酸转化为R-2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG是代谢废物，但也是肿瘤代谢物 (oncometabolite)，且被认为有助于肿瘤生成(Dang L.,Nature,2009Dec 10；462(7274):739-44)。2-HG在正常细胞中仅以极低的水平生成，但隐藏IDH突变的细胞产生高水平的2-HG。在具有IDH突变的肿瘤中也发现了高数量的 2-HG。在具有高2-HG水平的其它病症的患者中也描述了IDH突变，例如，在罕有的神经代谢病中，其特征在于超生理水平的2-HG(2-HG酸尿)(Kranendijk M,Science.2010Oct 15；330(6002):336)。

由此，抑制IDH突变和它的新生活性是胶质瘤及其它IDH突变相关的病症的潜在治疗方案。

发明内容

有鉴于背景技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种对人恶性脑胶质瘤IDH突变具有特异选择性和高效杀伤作用的番荔枝种子提取物及其制备方法和应用。