[发明专利]多肽、多肽衍生物、多肽-抗体复合物及制备、应用

说明书

本发明公开了一种多肽，属于生物医药领域。针对现有的增强T细胞的靶向性的方法存在的生产工艺繁琐，成本高昂、靶向性低的问题，本发明提供一种多肽，该多肽能够显著增强免疫细胞的靶向性，同时该多肽的制备工艺简单，制备成本比现有的制备CAR‑T细胞的成本、制备双特异性抗体细胞的成本低。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地说，涉及多肽、多肽衍生物、多肽-抗体复合物及制备、应用。

背景技术

目前肿瘤已经成为危害人类健康的严重疾病之一，根据2017年中国肿瘤登记年报显示，每天约有1万人被诊断为肿瘤，每分钟约有7人患癌，与2012年相比，癌症新发人数继续上升，约为368万，同年，世界新发病例为1409万，中国新发癌症病例约占世界的1/4。目前肿瘤的治疗手段主要分为手术切除、放疗、化疗和免疫治疗等，免疫治疗越来越受到重视。目前增强T细胞的靶向性有两种方法，具体如下：

嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)，在通过病毒转染的方式将由抗体的ScFv段、跨膜区、共刺激信号和胞内信号传导区组成的嵌合抗原受体转入T细胞中，从而在T细胞表面表达这一受体，一方面增强T细胞特异性识别肿瘤的能力，另一方面激活T细胞，CAR-T发挥作用不受MHC分子的限制。Grupp SA的表明，针对两名复发和治疗抗性的前B细胞急性成淋巴细胞白血病儿童患者，经CTL019的CAR-T细胞治疗后，达到完全缓解(N Engl JMed.2013；368(16):1509-1518.)。Porter DL开展的靶向CD19的CART19细胞，针对复发性慢性淋巴细胞白血病，在发表文章时，完全缓解率已经持续10个月(N Engl J Med.2011；365(8):725-733.)。Maude SL的研究表明，针对复发和难治的急性淋巴细胞白血病，靶向CD19的CAR-T细胞CTL019进行治疗后，总共30位儿童和成人患者，完全缓解率为90％(27位)。6个月的无病生存率为67％(N Engl J Med.2014；371(16):1507-17.)。

双特异性抗体是另一类增强免疫细胞靶向性的方法，例如增强T细胞靶向性的双特异性抗体，通常由识别T细胞表面抗原CD3和识别肿瘤细胞表面抗原的抗体组成，将T细胞靶向肿瘤细胞。Reusch U等人的研究表明，CD33/CD3双特异性抗体能显著增强T细胞杀伤CD33+急性骨髓性白血病细胞系，在免疫缺陷小鼠肿瘤模型中，T细胞+CD33/CD3双特异性抗体显著抑制HL-60移植瘤的生长(Clin Cancer Res.2016；22(23):5829-5838.)。Reusch U等的另一项针对EGFR阳性肿瘤开发的CD3/EGFR双特异性抗体，在体内和体外实验均显示良好的效果(Clin Cancer Res.2006；12(1):183-90.)。以上研究表明，增强免疫细胞的靶向性能显著地增强免疫细胞针对肿瘤的靶向杀伤活性。

目前CAR-T细胞治疗只对血液类肿瘤有效，而对实体瘤无效，CAR-T细胞制备需要构建慢病毒载体，纯化病毒，生产工艺繁琐，成本高昂。

目前还没有双特异性抗体的临床报告，同样双特异性抗体的生产制备工艺也比较繁琐，而且成本高昂。

综上，现有增强T细胞靶向性的方法如下：

1、嵌合抗原受体修饰T细胞来增强T细胞的靶向性，其存在CAR-T细胞生产工艺繁琐，成本高昂，靶向性不高的问题；

2、双特异性抗体增强T细胞的靶向性，其存在双特异性抗体细胞生产工艺繁琐，成本高昂，靶向性不高的问题。

发明内容

1、要解决的问题

针对现有的增强T细胞的靶向性的方法存在的生产工艺繁琐，成本高昂、靶向性低的问题，本发明提供一种多肽，该多肽能够显著增强免疫细胞的靶向性，同时该多肽的制备工艺简单，制备成本比现有的制备CAR-T细胞的成本、制备双特异性抗体细胞的成本低。

2、技术方案