[发明专利]肝纤维化的生物学标志物、治疗靶点及其用途

说明书

本发明中公开了LECT2作为肝纤维化肝硬化血清标志物的用途，抑制LECT2表达的试剂在制备药物中的应用，以及筛选药物的方法，为预防和治疗肝纤维化，提供了新的思路。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种肝纤维化的生物学标志物、治疗靶点及其用途。

背景技术

肝纤维化是慢性肝病患者中常见的肝损伤症状，表现为肝组织中细胞外基质如胶原蛋白和纤维连接蛋白过度沉积。肝纤维化最常见的致病条件包括慢性病毒性肝炎，酒精性肝病，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和自身免疫性肝炎。肝纤维化是各种慢性肝病共同的病理基础，如果没有有效的干预，肝纤维化会演变为肝硬化、肝癌。近年来研究发现，干预肝纤维化的进程可以使得肝纤维化得到有效逆转，因此早期发现肝纤维化对于预防肝硬化、肝癌极为重要。

目前，肝组织穿刺活检仍是诊断肝纤维化的标准方法，但是有创检查存在并发症多、取样局限、难以动态监测、病人抵触、受观察者水平影响等缺点。近年来，各种无创性肝纤维化诊断方法用于临床，显著提高了肝纤维化的诊断率。血清学指标的检测是是目前常用的肝纤维化诊断方法，肝纤维血清标志物分为直接标志物和间接标志物两种，直接标志物表现出细胞外基质改变情况，间接标志物体现了肝脏功能的变化。目前常用的肝纤维化血清标志物包括血小板计数、凝血因子、转氨酶、Ⅲ型前胶原、α-2巨球蛋白、透明质酸、载体蛋白A1、触珠蛋白、基质金属蛋白酶-1组织抑制剂等等。单一指标诊断纤维化作用有限，所以常常联合检测多项指标来判断肝纤维化，因此发现新的诊断标志物对肝纤维化诊断有重要意义。

白细胞来源的趋化因子2(LECT2)是一种16kDa的分泌蛋白，含有133个氨基酸和3个分子内二硫键(Ito等，2003)，最初被鉴定为中性粒细胞的趋化因子，可刺激软骨细胞和成骨细胞的生长(Yamagoe等，1996)。最近，积累的证据表明LECT2参与许多病理状况，如败血症(Lu等，2013)，糖尿病(Lan等，2014)，系统性淀粉样变性(Mereuta等，2014)，肝癌发生(Ong等，2011)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)(Yoo等，2017)，以及造血干细胞的扩张/活化(Lu等，2016)。然而，LECT2在肝纤维化发展中的作用暂未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种肝纤维化的生物学标志物、治疗靶点及其用途。

本发明所采取的技术方案是：

LECT2作为肝纤维化肝硬化血清标志物的用途。

检测血清LECT2蛋白水平的试剂在制备肝纤维化肝硬化进展诊断试剂中的应用。

进一步地，所述诊断试剂可用于肝硬化病人临床进展程度分级；进一步地，所述分级为Child-Pugh分级。

进一步地，血清LECT2蛋白水平与分级正相关。

试剂在制备药物中的用途，所述试剂用于抑制LECT2表达，所述药物用于下列用途中的至少一种：

1)促进Tie1/Tie2异源二聚体化；

2)解离Tie2/Tie2同源二聚体化；

3)促进Tie1磷酸化；

4)降低Tie2磷酸化。

进一步地，所述药物用于下列用途中的至少一种：

1)促进血管内皮细胞迁移和小管形成；

2)抑制肝血窦毛细血管化；

3)促进门脉血管新生；

4)抑制促肝纤维化因子表达；

5)治疗肝纤维化；