[发明专利]双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法

说明书

本发明属于格列吡嗪控释片技术领域，具体的涉及一种双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法。由药物层、推进层、刚性半透膜、释药小孔和防潮层组成；药物层以聚乙二醇6000为载体，采用热熔法进行制粒，不使用有机溶媒，低功率激光画圆打孔制备双室渗透泵型格列吡嗪控释片。本发明所述的双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法，制粒工艺简单，设备投入少，生产效率高，能耗低，适用于工业化生产；生产的控释片稳定性好，便于储运；制粒过程中完全杜绝了有机溶剂残留；双层压片过程中解决了“混色”技术难题，降低了对设备性能的要求，延长了设备的使用寿命。

技术领域

本发明属于格列吡嗪控释片技术领域，具体的涉及一种双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法。

背景技术

渗透泵型控释片将药物与渗透性助溶物质充分混合，按照各种制粒法制成颗粒，采用双层压片制成双层片芯，其中一层为含药层，另外一层为推进层，然后用醋酸纤维素等对片芯进行包衣，形成半透性的刚性外膜，最后由激光在该膜上打上一个释药小孔，患者在服用后，由于片芯内的渗透活性物质形成很高的渗透压，促使水分从半透膜进入片内，推进层助推剂膨胀形成推力，成为释药的动力，使片芯内药物的饱和水溶液或悬浊液由释药小孔释出。由于所用的半透膜无延展性，膜内容积始终保持恒定，所以只要片芯内的固体药物尚未完全溶解，将从释药孔中持续不断地释放出药物的饱和溶液，从而达到释药的效果。这种恒速释药的过程遵循下述零级释药公式：

(dm/dt)＝(KA/h)×π_s×S_d。

其中，(dm/dt)为药物释放速度，K为包衣膜对水分的渗透系数，A和h分别为包衣膜的面积和厚度，π_s为片芯内的渗透压，S_d为药物的溶解度。由于渗透泵型控释片内部容积是固定的常数，当系统内部药物溶液呈饱和状态时，药物的溶解度也为常数。因此，口服渗透泵型控释片在一定时间内释药过程为零级过程，并且这一过程一直持续到包衣膜内药物完全释放后才会停止(附图3)。

格列吡嗪控释片是一种通过双层压片制成的一种双色片，两层分别称为药物层和推进层，以不同颜色进行区分，在双层片芯外包被一层聚合物构成的半透性衣膜，用激光在片剂的药物层一面的控释膜层上开一个或多个适宜大小的释药小孔而制成(附图1)。口服后，胃肠道内的水分通过半透膜进入片芯，因渗透压活性物质使膜内溶液呈高渗，膜内外存在的渗透压使水分继续进入半透膜内使药物层乳化，推进层膨胀，从而使药物溶液或混悬的药物从小孔泵出(附图2)。

目前格列吡嗪控释片产品制备时，主要存在五个大方面的问题，下面进行一一分析：

一、载体

由于考虑到聚氧乙烯(PEO)的可塑性好，药物载体多采用聚氧乙烯(PEO)，通过干法制粒或湿法制粒后再进行压片、包衣、打孔而成。但PEO作为载体存在以下缺点：

1、PEO热不稳定。受光和热条件影响大，温度一旦超过40℃，即会出现明显的变质，而在生产过程中，干燥升温、压片时机械磨擦、包衣时温度很容易超过这一温度，而在运输流通使用、存储长期过程中也易出现问题。

2、由于PEO分子量比较大，在体内与水进行水合和乳化的速度比较慢，造成药品起效“时滞”较长，口服后难以迅速起效，影响药物作用时间。而这一性质也使得其在生产过程中难以进行清洁，不利于生产环境的保持。

3、生产过程中常使用的制粒方法一般为湿法制粒或干法制粒，使用湿法制粒时，由于其热不稳定性，干燥温度较低，易造成有机残留；使用干法制粒时，工业化生产时设备运转时间长，机器会出现明显的升温，机械传动磨擦处物料会部分出现变性，呈现“塑料”状树脂，影响产品质量和收率。

二、制粒