[发明专利]白杨素拼接吡喃螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种白杨素拼接吡喃螺环氧化吲哚类化合物，本发明的该类骨架化合物是第一例白杨素拼接螺环氧化吲哚衍生物,也是第一例黄酮拼接螺环氧化吲哚衍生物,可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。且该类骨架化合物对人白血病细胞(K562)、人肺腺癌细胞(A549)、人肺腺癌细胞(H1299)、人前列腺癌细胞(PC‑3)具有肿瘤生长抑制活性作用。

技术领域

本发明涉及化学技术和药学技术领域，尤其是一种白杨素拼接吡喃螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用。

背景技术

根据药物设计的活性骨架拼接和迁越原理，把两个或多个具有生物活性骨架拼接成一个潜在生物活性的多骨架分子在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)螺环氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注,如化合物CFI-400945和SAR405838。(2)白杨素属于黄酮骨架,也普遍存在天然产物和药物分子中。(3)吡喃环骨架也普遍存在天然产物和药物分子中,如化合物HA14-1和MX58151。这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重大作用。鉴于吡喃、螺环氧化吲哚和白杨素骨架具有潜在的生物活性。因此，把吡喃螺环氧化吲哚拼接到白杨素骨架上，合成一系列新的潜在多活性官能团的白杨素拼接吡喃螺环氧化吲哚类化合物。特别说明的是:所合成的白杨素拼接吡喃螺环氧化吲哚类化合物，是第一例白杨素拼接螺环氧化吲哚衍生物,也是第一例黄酮拼接螺环氧化吲哚衍生物,可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如图8所示)。

发明内容

本发明的目的是：提供一种白杨素拼接吡喃螺环氧化吲哚类化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

本发明还发现该类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。

本发明是这样实现的：一种白杨素拼接吡喃螺环氧化吲哚类化合物，该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：

式中，R¹为甲基或乙基或苄基或苯基或叔丁氧羰乙基；R²为甲基或氟或氯或溴或氢；R³为甲氧基或氟或氢。

白杨素拼接吡喃螺环氧化吲哚类化合物的制备方法，在有机溶剂中，在碱性催化剂的作用下，将各种取代的靛红2和丙二腈先发生Knoevennagel缩合，然后再与各种取代的白杨素1发生Michael环加成反应，获得白杨素拼接吡喃螺环氧化吲哚类化合物3。

合成路线举例如下：

其中合成路线中的化合物，其取代基满足式中，R¹为甲基或乙基或苄基或苯基或叔丁氧羰乙基；R²为甲基或氟或氯或溴或氢；R³为甲氧基或氟或氢。

反应机理如下：

所述的有机溶剂为有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或四氢呋喃。

所述的碱性催化剂为有机碱性催化剂或无机碱性催化剂；其中有机碱性催化剂为：三乙胺、DABCO、DBU、DMAP或金鸡纳碱；无机碱性催化剂为：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾或碳酸钠。

各种取代的靛红和丙二腈先发生Knoevennagel缩合，然后再与各种取代的白杨素发生Michael环加成反应，温度为室温至70℃，反应时间为1至10小时。

白杨素拼接吡喃螺环氧化吲哚类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。