[发明专利]一种索菲布韦合成工艺

说明书

本发明涉及一种索菲布韦合成工艺，对传统的索菲布韦合成工艺进行了优化和改进，以1‑（（2R，3R，4R，5R）‑3‑氟‑4‑羟基‑5‑（羟甲基）‑3‑甲基四氢呋喃‑2‑基）嘧啶‑2,4（1H，3H）‑二酮以及异丙基（S）‑（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）‑L‑丙氨酸为原料，分批加入叔丁基氯化镁得到反应物，反应物经盐酸乙酸乙酯淬灭减压浓缩后用乙酸乙酯溶解、盐酸洗涤、碳酸氢钠调节反应体系pH后，减压蒸馏、甲叔醚置换后使用硅胶吸附，再用二氯甲烷结晶，后过滤、洗涤、干燥，得到白色粉末索菲布韦。本发明的索菲布韦合成工艺具有降低成本、节能环保，所得到的索菲布韦收率高达90%。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种索菲布韦合成工艺。

背景技术

索菲布韦(Sofosbuvir)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市，还未在中国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为 61%-63%。索菲布韦的结构式如下所示：

目前索菲布韦合成后大多采用传统后处理方式，具体为：反应完毕后，用乙酸、氯化铵或者稀盐酸淬灭，然后用醋酸异丙酯萃取，碳酸钠以及水洗涤后浓缩，用二氯甲烷结晶，过滤、漂洗和干燥后得到索菲布韦，但使用稀盐酸淬灭时有以下缺点：第一、需要控制分液时四氢呋喃残留小于5%，由于四氢呋喃在水中有一定的溶解性，在水洗时会有部分产品损失；第二、若使用稀盐酸淬灭，分液完成后还需将体系调节回中性，否则酸性条件下会有少量的产品水解产物，且该水解产物只能通过碱洗除去，结晶无法除去，而过多的洗涤也会造成产品损失。

专利WO2011/123645、WO2016/151542、WO2010/135569均公开了合成索菲布韦的方法，也都采用传统的后处理方式，其中，专利WO2011/123645、WO2016/151542合成得到的索菲布韦收率只有50~58%左右。

发明内容

本发明的目的是提供一种索菲韦布合成工艺，具有操作简单，耗能低，生产成本和后处理难度明显降低，其制备的索菲韦布收率高。

本发明解决上述问题所采用的技术方案为：一种索菲布韦合成工艺，具体包括以下步骤：

（1）氮气保护下，向反应釜中依次加入1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮（化合物1）、无水氯化锂及四氢呋喃，冷却并保持在0~5℃，搅拌下滴加1.7mol/L叔丁基氯化镁，滴完于0~5℃搅拌1h，后冷却并保持在-10~-5℃，搅拌下滴加异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸（化合物2）的四氢呋喃溶液，滴完于-10~-5℃搅拌反应24h，然后补加1.7mol/L的叔丁基氯化镁，继续保温反应6-8小时，直至HPLC检测原料1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮的含量小于2.5%，得到反应液。

（2）将步骤（1）得到的反应液在10℃以下用盐酸乙酸乙酯淬灭、调节体系pH=7~8，有机相在40℃下减压浓缩除去四氢呋喃，后加入10~20倍体积乙酸乙酯溶清，有机相依次用7倍体积的1mol/L稀盐酸洗涤一次，用10%质量分数的碳酸氢钠水溶液调节体系pH=6.5~7.5，分去水相，有机相减压蒸馏至无馏出液后加入2倍体积甲基叔丁基醚溶清。