[发明专利]双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在制备抗利什曼原虫的药物中的应用

说明书

本发明公开了式I所示的双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在制备抗利什曼原虫的药物中的应用，拓宽了其制药用途。

技术领域

本发明属于化合物的医药用途技术领域，涉及一类双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在制备抗利什曼原虫的药物中的应用。

背景技术

双氢青蒿素是青蒿素衍生物，具有高效、低毒的抗疟活性。近年来研究表明，双氢青蒿素及其衍生物还具有抗肿瘤、抗炎、抗组织纤维化等多种生物活性。

喹诺酮药物(如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星)是目前治疗广泛耐多药结核病(MDR-TB)的首选药物，其对结核分枝杆菌有很好的抑制或杀灭作用，且与非喹诺酮类抗结核药物不产生明显的交叉耐药性，联合用药时对这些药物的活性无抑制作用，但喹诺酮药物长期使用会促使产生对上市喹诺酮药物耐药的结核分枝杆菌。

发明人所在课题组在过去的研究中合成了双氢青蒿素与喹诺酮(克林沙星、环丙沙星、诺氟沙星、沙拉沙星)的偶联物，发现这些偶联物对结核分枝杆菌标准敏感株、临床分离敏感株、临床分离耐药株具有较好的抑菌效果，可用于制备抗结核药物。

利什曼原虫(Leishmania spp.)泛指利什曼虫属的锥体虫科原虫，是一种会引起利什曼病的寄生虫。利什曼原虫的主要宿主为脊椎动物，常见的感染对象包括蹄兔目、啮齿目、犬科和人类。利什曼病有三种主要形式：内脏性(最严重)、皮肤性(最常见)和粘膜皮肤性。其中内脏利什曼病也被称为黑热病，由杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)引起，其特征是发热、体重减轻、脾和肝肿大及贫血的无规律发作，在印度次大陆和东非是高发性地方病，如果不进行治疗，在超过95％的病例中是致死性的。皮肤利什曼病是内脏利什曼病的后遗症，通常在已明显治愈黑热病之后6个月至1年或多年出现，也可能会更早地发生，通常在身体的暴露部位引起皮肤病变，主要是溃疡，留下终身的疤痕和严重的残疾，主要发生在东非和印度次大陆，患有皮肤利什曼病的人被认为是潜在的黑热病感染源。目前利什曼病的治疗存在安全性/毒性问题(包括心脏毒性)、治愈率不完全、施用困难、治疗持续时间长、缺乏依从性且产生抗药性。

发明内容

本发明的目的在于考察双氢青蒿素与喹诺酮偶联物在抗利什曼原虫方面的活性，以拓宽其制药用途。

经研究，本发明提供如下技术方案：

式I所示的双氢青蒿素与喹诺酮偶联物或其消旋体、立体异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备抗利什曼原虫的药物中的应用：

式I中，

linker选自：-(CH₂)_n-或-CO(CH₂)_nCO-，n选自2,3或4；

X选自：C1-C3烷基；环丙基；取代或未取代的苯基，所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、胺基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；

Z选自：N或C-R₁；R₁选自H、卤素或C1-C3烷氧基；

Y选自：R’选自氢或C1-C3烷基；R₂选自氢、卤素或C1-C3烷基；m选自1或2；*表示与linker的连接端；#表示与芳环的连接端。

进一步，式I中，

linker选自：-(CH₂)_n-或-CO(CH₂)_nCO-，n选自2或3；

X选自：甲基、乙基、环丙基、苯基或卤素取代苯基；

Z选自：N或C-R₁；R₁选自H、卤素、甲氧基或乙氧基；