[发明专利]高纯度(-)-肾上腺素及其制备方法

说明书

本发明涉及高纯度(‑)‑肾上腺素及其制备方法，具体提出了制备(‑)‑肾上腺素的方法，该方法包括：1)将肾上腺素酒石酸盐粗品与添加剂和水进行第一混合处理，得到第一混合溶液；2)将所述第一混合溶液与氨水进行第二混合处理，得到第二固液混合物；3)将步骤2)所得第二固液混合物进行离心干燥处理，以便获得所述(‑)‑肾上腺素；所述添加剂为EDTA、EDTA‑二钠、EDTA‑四钠或EGTA。该方法可以显著提高肾上腺素酒石酸盐粗品的光学纯度，将肾上腺素酒石酸盐粗品的e.e.％由97.0％提高到98.8％以上，或者99.3％以上，甚至99.5％以上，且产率较高，产品酮体值较低。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及高纯度(-)-肾上腺素及其制备方法。

背景技术

肾上腺素，主要用于治疗心脏骤停、支气管哮喘、过敏性休克，也可治疗荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血，其结构如下所示：

在肾上腺素分子中含有一个手性中心，因此存在两个对映异构体(+)-肾上腺素和(-)-肾上腺素，主要具有生理活性的为(-)-肾上腺素。

目前(-)-肾上腺素的合成主要有不对称合成法和拆分法。不对称合成法利用手性金属催化剂进行加氢还原获得手性羟基中心，目前的方法需要利用昂贵的过渡态金属催化剂和手性配体，并使用大量有机试剂，成本高，环境友好性不高，且步骤繁琐。拆分法应用较多，拆分法有两条路线，一是以α-卤代苯乙酮为原料，经胺化及还原后，进行化学拆分得单一对映体产品；二是以儿茶酚与氯乙酰氯或氯乙酸为原料，通过缩合、胺化及还原，得到相应的外消旋体，再用酒石酸进行拆分得单一对映体产品。拆分法虽然应用较广，但是其光学纯度难以保证。

WO2016038422的专利提供了生产(-)-肾上腺素和(-)-肾上腺素-L-酒石酸盐的方法。该方法为外消旋肾上腺素的光学拆分提供了一种新的，有效的和商业上可行的方法。然而其光学纯度仅仅大于98％，酮体值未示出。随着人们对药品质量要求的不断提高，其远达不到要求。

因此，提供一种高纯度(-)-肾上腺素的制备方法显得很有必要。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提供一种收率高，且产品光学纯度高、酮体值低的(-)-肾上腺素的制备方法。

在本发明的第一方面，本发明提出了一种制备(-)-肾上腺素的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：

1)将肾上腺素酒石酸盐粗品与添加剂和水进行第一混合处理，得到第一混合溶液；

2)将所述第一混合溶液与碱度调节剂进行第二混合处理，得到第二固液混合物；

3)将步骤2)所得第二固液混合物进行离心干燥处理，以便获得所述(-)-肾上腺素；

其中，所述添加剂为式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，

其中：

n为0、1、2、3或4；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自独立地为H、D或C_1-6烷基。