[发明专利]一种拉米夫定的不对称制备方法

权利要求书

1.一种拉米夫定的不对称制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在缚酸剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与2-卤乙醇进行缩合反应，得到2-卤乙醇薄荷酯；

2）在氧化剂和溶剂的条件下，加热所述2-卤乙醇薄荷酯，然后，碱处理，得到乙醛醇薄荷酯；

3）在催化剂和溶剂的条件下，所述乙醛醇薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，结晶，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；

4）在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯经卤化，生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯；

5）在溶剂的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯与硅烷化的胞嘧啶偶联，生成5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯；

6）在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯经水解脱去手性助剂，再与水杨酸成盐，得到拉米夫定水杨酸盐；

7）在催化剂和溶剂的条件下，所述拉米夫定水杨酸盐经重结晶，分离出拉米夫定；

所述步骤1）中所述缚酸剂为4-二甲氨基吡啶，所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶（1-2.8）∶（0.01-0.5）；所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述缚酸剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶（7-15）；所述步骤1）中所述缩合反应的反应温度为0-50℃，反应时间为2-8h；

所述步骤2）中所述氧化剂为DMSO/P₂O₅，所述2-卤乙醇薄荷酯、所述氧化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶（7-15）；所述步骤2）中所述2-卤乙醇薄荷酯、所述氧化剂的总摩尔数与所述碱处理的碱的摩尔数的比为1∶（2-5）；所述步骤2）中所述加热的第一加热阶段的加热温度为90-180℃，加热时间为7-18h，第二加热阶段的加热温度为20-60℃，加热时间为2-7h；

所述步骤3）中所述乙醛醇薄荷酯与所述催化剂的摩尔比为1∶（0.1-1）；所述步骤3）中所述缩合的缩合温度为0-120℃，缩合时间为10-36h；

所述步骤4）中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h；

所述步骤5）中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h；

所述步骤6）中所述水解的水解温度为40-80℃，水解时间为2-5h。

2.根据权利要求1 所述的拉米夫定的不对称制备方法，其特征在于，所述步骤4）中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯、所述卤化的卤化试剂、所述缚酸剂的摩尔比为1∶（0.3-1）∶（1.8-3）。

3.根据权利要求1 所述的拉米夫定的不对称制备方法，其特征在于，所述步骤6）中所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述弱碱摩尔比为1∶（1-3），所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述溶剂的质量比为1∶（5-20）。

4.根据权利要求1 所述的拉米夫定的不对称制备方法，其特征在于，所述步骤7）中所述拉米夫定水杨酸盐与所述催化剂的摩尔比为1∶（1-3），所述重结晶的重结晶温度为40-80℃，重结晶时间为1-5h。