[发明专利]一种恩曲他滨的制备方法

权利要求书

1.一种恩曲他滨的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在催化剂和溶剂的条件下，（S）-(+)-扁桃酸与羟基保护试剂进行羟基保护反应，生成扁桃酸酯类化合物；

2）在溶剂的条件下，所述扁桃酸酯类化合物与卤乙醛缩二醇缩合，生成扁桃酸二酯类化合物；

3）在催化剂和溶剂的条件下，所述扁桃酸二酯类化合物水解后，与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，生成反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯；

4）在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯经卤化试剂卤化，生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯；

5）在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联，生成反式5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯；

6）在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5S-（5’-氟胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯经水解，重结晶，得到恩曲他滨；

所述步骤1）中所述羟基保护试剂为乙酰氯、醋酐、苯甲酰氯、氯甲酸苄酯中的一种，所述催化剂为吡啶，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、环戊烷、正己烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种，所述步骤1）中所述（S）-(+)-扁桃酸、所述羟基保护试剂、所述催化剂的摩尔比为1∶（1-2.4）∶（1-2.4）；所述步骤1）中所述羟基保护反应的第一反应阶段的反应温度为-20-20℃，反应时间为1-4h，第二反应阶段的反应温度为20-60℃，反应时间为2-8h；

所述步骤2）中所述卤乙醛缩二醇的化学式为R₁CH₂CH(OR₂)(OR₃)，其中，R₁为Cl、Br、I中的一种，R₂和R₃均为含有1-4 个C 数的烷烃基团；所述步骤2）中还添加有催化剂，所述催化剂为KI，所述溶剂为甲苯、乙腈、DMSO、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，所述步骤2）中所述缩合的缩合温度为90-150℃，缩合时间为4-18h；

所述步骤3）中催化剂为冰醋酸，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯中的一种或多种，所述步骤3）中所述水解的水解温度为50-120℃，水解时间为1-4h，所述缩合的缩合温度为90-150℃，缩合时间为6-12h；

所述步骤5）中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12 h。

2.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中所述卤化试剂为二氯亚砜、三光气中的一种，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。

3.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于，所述步骤5）中所述硅烷化的5-氟胞嘧啶中5-氟胞嘧啶硅烷化的偶联剂为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基硅烷/I₂、聚甲基氢硅氧烷/I₂、三甲基硅烷中的一种或多种，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的一种或多种。