[发明专利]L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法

权利要求书

1.一种L-赤型生物蝶呤类化合物的制备方法，其特征在于，所述L-赤型生物蝶呤类化合物具有式（I）所示的结构，且所述式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物由式（II）所示化合物通过双羟化反应制备而成；

其中，

Y不存在；

Z为氢原子或离去基团；

R₁为C1-C6烷基；

R₂和R₃各自独立地为氢原子或氨基保护基；且R₂和R₃可和与所述R₂、R₃相连的氮原子一起形成环状内酰亚胺基；

R₄为-COOH、-CONH₂或-CN；

当所述式（II）所示化合物中烯烃为顺式结构，其结构式为式（IIa）所示时，由式（IIa）所示化合物制备式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物的步骤包括以下步骤：

将所述式（IIa）所示化合物进行双羟化反应，制得式（IVa）所示化合物；

将所述式（IVa）所示化合物与胍盐进行环化反应，制得式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物；

当所述式（II）所示化合物中烯烃为反式结构，其结构式为式（IIb）所示时，由式（IIb）所示化合物制备式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物的步骤包括以下步骤：

将所述式（IIb）所示化合物进行双羟化反应，制得式（IVb-1）和/或式（IVb-2）所示化合物；

将所述式（(IVb-1）和/或式（IVb-2）所示化合物进行乙酰化反应，制得式（VIIb-1）和/或式（VIIb-2）所示化合物；

将所述式（VIIb-1）和/或式（VIIb-2）所示化合物进行Mitsunobu反应，制得式（VIIb-3）和/或式（VIIb-4）所示化合物；

将所述（VIIb-3）和/或式（VIIb-4）所示化合物与胍盐进行环化反应，制得式（I）所示的L-赤型生物蝶呤类化合物；

其中R₁₀为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代芳基、或取代未取代的杂芳基；

所述双羟化反应的方法为Sharpless不对称双羟化反应、碱性KMnO₄双羟化反应、Fe催化双羟基化反应或不对称环氧化后水解开环；

所述Sharpless不对称双羟化反应包括以下步骤：

将所述式（IIa）所示化合物和/或所述式（IIb）所示化合物、氧化剂、双羟基化试剂、碱、配体和溶剂混合进行反应，反应完成后淬灭反应，分离；

其中，所述双羟基化试剂选自：OsO₄、K₂OsO₄、OsO₄水合物和K₂OsO₄水合物中的一种或多种；

所述氧化剂选自：K₃[Fe(CN)₆]或NMO以及中的一种或多种；

所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、NaOH、KOH、LiOH、NH₄OH，t-BuONa、t-BuOK、t-BuOLi、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基氨、DBU、吡啶和对二甲氨基吡啶中的一种或多种；

所述配体选自：(DHQ)₂PHAL、(DHQD)₂PHAL、DHQ-IND和DHQD-IND中的一种或多种；

所述碱性KMnO₄双羟化反应包括以下步骤：

将式(IIa)所示化合物和/或所述式（IIb）所示化合物、双羟基化试剂、碱和溶剂混合进行反应，反应完成后分离；

其中，所述双羟基化试剂为KMnO4；

所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、NaOH、KOH、LiOH、NH₄OH，t-BuONa、t-BuOK、t-BuOLi、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基氨、DBU、吡啶和对二甲氨基吡啶中的一种或多种；

所述溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、叔丁醇和THF中的一种或多种；

所述Fe催化双羟基化反应包括以下步骤：

将式(IIa)所示化合物和/或所述式（IIb）所示化合物、双羟基化试剂、催化剂和溶剂混合进行反应，反应完成后分离；

其中，所述双羟化试剂为双氧水；

所述催化剂为Fe(ClO₄)₂、Fe(OTf)₂、FeCl₂和FeBr₂中的一种或多种；

所述溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、叔丁醇和THF中的一种或多种；

所述不对称环氧化后水解开环包括以下步骤：

将式(IIa)所示化合物和/或所述式（IIb）所示化合物，与环氧化试剂进行反应获得环氧化中间体，再通酸或者碱开环获得双羟基化产品；

其中，所述环氧化试剂为m-CPBA，DMDO，salen-Mn(III)/NaOCl中的一种或者几种；

所述酸为稀盐酸，稀硫酸或稀磷酸；

所述碱为KHCO₃、K₂CO₃或KOH。