[发明专利]一组表达受药物dl-PHPB调节的大脑蛋白

说明书

本发明公开了一组表达受药物dl‑PHPB调节的大脑蛋白，dl‑PHPB处理可显著改变AD模型小鼠大脑皮层和海马组织中如下一组蛋白的表达：histidine triad nucleotide‑binding protein 1、fatty acid‑binding protein、pyruvate dehydrogenase E1 component subunitα(PDHE1α)、peroxiredoxin‑6、cathepsin B、isocitrate dehydrogenase、dihydropyrimidinase‑related protein 2(DRP‑2)、dihydrolipoamide succinyltransferase、dihydropyrimidinase‑related protein 5(DRP‑5)、peptidyl‑prolyl cis‑trans isomerase NIMA‑interacting 1(Pin 1)、voltage‑dependent anion‑selective channel protein 1(VDAC1)、carbonic anhydrase 2、malate dehydrogenase、α‑enolase、cofilin‑2。

技术领域

本发明属于医学技术领域，涉及药物dl-PHPB对认知功能损伤的大脑皮层和海马组织蛋白表达的影响。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，俗称老年痴呆，是一种与年龄相关的神经退行性疾病，其发病机理目前尚不清楚，现存在多种假说：神经递质缺陷、炎症、自由基损伤、淀粉样蛋白神经毒性作用、激素缺乏、细胞凋亡等。此外，环境因素如文化、教养、吸烟、脑外伤、重金属接触史、低龄怀孕和病毒感染等均可增加患AD风险。目前，AD的治疗仍以药物为主，包括乙酰胆碱、胆碱酯酶抑制剂和促乙酰胆碱释放药物、抗炎药物、雌激素类药物、抗氧化药物及脑代谢激活剂等。这些药物只能暂时缓解AD患者的症状，但不能延缓或阻断病程的进展。

2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐(Potassium 2-(1-Hydroxypentyl)-benzoate，dl-PHPB)是临床用抗缺血性脑卒中药物丁基苯酞(3-n-butylphathlide，dl-NBP)的前体。dl-PHPB在体内可通过生物酶系统作用转化为dl-NBP而发挥药效。dl-NBP是国家食品药品监督管理局于2002年批准的一类抗缺血性脑卒中新药，能够改善脑卒中患者缺血区脑梗塞体积，改善局部缺血引起的脑水肿以及改善缺血区能量代谢和软脑膜微循环障碍等。但dl-NBP是高沸点油状物无法制备有效的注射剂型，不适用于重症无法口服的患者，而其内酯环开环产物dl-PHPB具有较好的水溶性，可制成多种剂型，且dl-PHPB为固体结晶，经重结晶后可以纯化，易于大量制备，方便保存。dl-PHPB作为新型的抗脑缺血候选药物，能改善缺血区脑血流量，抑制自由基的产生，提高胆碱乙酰转移酶的活性及减少胶质细胞的活化，这些作用环节均与AD的发生密切相关。前期研究显示dl-PHPB对慢性脑低灌注大鼠、Aβ致痴呆小鼠及APP/PS1转基因小鼠的学习记忆均有明显改善作用。为进一步研究dl-PHPB的抗AD作用机制，明确dl-PHPB的抗AD作用靶点，我们利用药物蛋白质组学方法观察dl-PHPB对认知损伤的大脑皮层和海马组织蛋白表达的影响。

蛋白质组学是以蛋白质组为研究对象，主要是在整体水平上研究细胞内蛋白质的组成及其活动规律，从生命本质的层次上研究生命活动的规律以及重要的生理与病理现象。由于药物的作用机制都直接或间接与蛋白质相关，因此，蛋白质组学在药物研究中具有重要意义。药物蛋白质组学主要指应用蛋白质组学的方法研究蛋白表达水平上药物对疾病的作用效果。通过比较药用活性化合物处理(治疗)前后，模型细胞或组织的蛋白质组的表达差异并鉴定发生了相应变化的蛋白质，可揭示药物的作用机理并进行新药筛选；通过对耐药和对药物敏感的致病菌蛋白质组的比较分析，可揭示致病菌耐药机制以及设计新的治疗药物。此外，药物蛋白质组学也可用于发现新的药靶蛋白及进行药物的毒理学研究等。