[发明专利](5R)-5-羟基雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用，所述(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇衍生物的结构式如下：，其是以(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇和硫氰酸铵为原料，在有机溶剂中加热反应得到。(5R)‑5‑羟基雷公藤内酯醇衍生物具有抑制肿瘤细胞增殖的潜能。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是关于一类具有抗肿瘤活性的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇衍生物的特定化学结构及其制备方法。

背景技术

中国科学院上海药物研究所在2004年的一篇专利中报道了一系列具有活性的雷公藤内酯醇衍生物。他们对这一系列的衍生物进行了抗肿瘤和免疫抑制活性测试，筛选出了化合物(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)。随后他们对LLDT-8进行了系统的药理学研究。在体内实验动物模型中，腹腔给药呈现的免疫抑制活性强于CsA，口服给药也有很强的免疫抑制活性。现有的结果已经证实了LLDT-8在体内实验动物模型中有着非常显著的免疫抑制活性，其LD₅₀为9.3mg/kg，表明LLDT-8具有极好的安全治疗指数。它不仅抑制T细胞功能反应，而且对B细胞抗羊红细胞特异性抗体的生成也有明显的抑制作用。LLDT-8对佐剂诱导的大鼠关节炎和牛Ⅱ型胶原诱导的小鼠关节炎都有显著的防治作用，并能延迟小鼠同种异体移植皮肤的排斥反应，因而作为一种新型的免疫抑制药物有着非常良好的研究和开发前景，将有可能用于预防和治疗机体免疫系统的功能及反应状态异常有关的疾病。在抗肿瘤药效方面，(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)明显抑制多种体外培养的肿瘤细胞的生长，抑制作用具有明显的剂量依赖性，其IC50 在0.04-0.20μM 显示具有很强的体外抗肿瘤活性，对于人前列腺癌PC-3裸小鼠移植瘤和人卵巢癌3AO裸小鼠移植瘤细胞的生长，LLDT-8则具有明显的抑制作用；对LLDT-8 的药物代谢动力学研究则表明其可进行口服或静脉注射给药，因此具有良好的用于治疗包括前列腺癌、人卵巢癌等增生性肿瘤疾病的应用前景。

王大元等报道了用硫氰离子打开12,13位环氧获得雷公藤硫氰酸基内酯醇，虽然这个衍生物不易转化为雷公藤内酯醇，但令人惊奇的是该化合物却具有很好的抗肿瘤活性，而且该化合物的毒性与雷公藤内酯醇相比大大降低。该化合物在治疗小鼠黑色素瘤的模型中，以4mg·kg^-1·d^-1的剂量达到50.17％的抑制率与dacarbazine(20mg·kg^-1·d^-1)效果相当。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用，本发明制得的化合物具有抑制肿瘤细胞增殖的潜能。本发明同时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇衍生物的结构式如下：

。

本发明包括该类化合物的制备方法如下：

1、合成路线

2、具体操作过程为：

以(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)和硫氰酸铵为原料，在有机溶剂中加热反应得到化合物I。

反应温度为65~90℃，有机溶剂为叔丁醇。

所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)的结构如下：

应用：所述的(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的优点在于：