[发明专利]山楂酸在制备治疗2型糖尿病胰岛细胞损伤药物中的应用

说明书

本发明公开了山楂酸在制备治疗2型糖尿病胰岛β细胞损伤药物中的应用，体内实验和体外实验表明，五环三萜类化合物山楂酸或其衍生物，或其天然、合成或半合成的含山楂酸的混合物或者含有所述酸的组合物对于2型糖尿病胰岛β细胞损伤具有明显的治疗作用，其作用机制为山楂酸依赖于AMPK/mTOR通路调控的自噬，可用于制备预防、治疗、辅助治疗2型糖尿病不伴或伴有胰岛β细胞损伤的药物。本发明山楂酸在制备治疗2型糖尿病胰岛β细胞损伤药物中的用途归功于山楂酸或其衍生物通过依赖于AMPK‑mTOR通路调控的胰岛细胞自噬的作用机制，且该新的作用机制从未被报道过，与山楂酸现有药物用途的作用机制也完全不同。

技术领域

本发明涉及药物的新适应症技术领域，具体地说，是山楂酸在制备治疗2型糖尿病胰岛细胞损伤药物中的应用。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种严重危害人类健康的常见内分泌代谢性疾病，全球DM患病率呈上升趋势，IDF最新研究显示目前全球有4.25亿糖尿病患者。2013年我国成人2型糖尿病(Type 2Diabetes Mellitus，T2DM)患病率为10.4％。T2DM的发病主要与胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗相关，胰岛β细胞凋亡和功能障碍是造成胰岛素分泌不足的重要原因，保护胰岛β细胞，改善β细胞功能是目前T2DM研究的重点和热点。

T2DM患者胰岛β细胞数量减少有多种因素，包括糖脂毒性和淀粉样蛋白在胰腺的沉积，通过氧化应激和内质网应激引起胰岛β细胞凋亡。自噬是细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程，是一种高度保守的机体自我保护机制，在生物合成、细胞发育、机体稳定、组织重塑和疾病发生中起着重要作用，与T2DM、肿瘤、神经退行性疾病等有关。近年研究表明，自噬受到糖、脂毒性及炎性因子的影响，细胞自噬失调可导致胰岛素分泌降低，自噬和胰岛β细胞的关系越来越受到关注和重视。自噬的发生过程有多种基因参与，这些基因称为自噬相关基因Atg，Atg的编码蛋白参与了自噬的诱导、产生、成熟和再循环。Atg8在哺乳动物称为LC3，自噬启动后，LC3转位到自噬体膜即LC3-Ⅱ， LC3-Ⅱ定位于前自噬体和自噬体，是自噬体的标志分子。同时，自噬的激活还受到一些信号途径的调控，目前关注较多的是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)信号通路。mTOR作为氨基酸(amino acid)、腺苷三磷酸(adenosine triphosphate， ATP)、生长因子(growth factor)、胰岛素等的感受器，对细胞生长具有重要的调节作用。 mTOR和自噬相互制约，相互影响，形成负反馈调节回路，使细胞处于合成代谢与分解代谢的稳态。mTOR上游的磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK)是一种在细胞内行使能量代谢调节的蛋白激酶。AMPK激活目前被认为能抑制mTOR的活性，从而激活自噬。