[发明专利]一种抗肿瘤药物的晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了两种介芬胺的晶型及其制备方法，以及含有治疗有效剂量的该类化合物的药物组合物和在治疗肿瘤中的应用。晶型制备工艺简单，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物的晶型，具体涉及介芬胺不同的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

Hedgehog基因是一种分节极性基因，因突变的果蝇胚胎呈多毛团状，酷似受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因：SonicHedgehog(SHH)、IndianHedgehog(IHH)和Desert Hedgehog(DHH)，分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域(Hh-N)及羧基端结构域(Hh-C)，其中Hh-N有Hh蛋白的信号活性，而Hh-C则具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功能。Hh前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成Hh-N及Hh-C两部分，其中Hh-C共价结合胆固醇分子、并将其转移到Hh-N的羧基端，随后在酰基转移酶的作用下Hh-N氨基端的半胱氨酸发生棕榈酰化。Hh蛋白只有通过这些翻译后的修饰过程才能获得完全功能。

Hedgehog信号转导通路是一个经典的控制胚胎发育的信号转导途径，在胚胎发育和胚胎形成后细胞的生长和分化过程中都起着重要的作用。目前大量的研究表明，Hedgehog信号通路的异常激活与肿瘤发生有关，研究Hedgehog信号通路抑制剂对于探明肿瘤的发生和发展从而有针对性地进行治疗具有重要的意义。

基底细胞癌是最常见的皮肤恶性肿瘤之一。基底细胞癌(BCC)虽然死亡率较低，但对患者身心健康的危害较大。电离辐射、紫外线、外伤等都与基底细胞癌的发病密切相关。近几年的研究表明Hedgehog信号通路在基底细胞癌的发病中起着重要作用。

介芬胺是一种天然化合物，属于甾族的介藜芦生物碱。介芬胺又被称为介藜芦碱，介藜芦胺，杰尔文和蒜藜芦碱等。介芬胺的英文名称是Jervine。它是最先从玉米百合花加州藜芦中分离出的一种化学物质，可导致独眼畸形。1957年美国农业部的科学家开始了长达11年的研究，最终发现环巴胺和介芬胺是导致美国当地山羊出生缺陷的罪魁祸首。介芬胺能与Hedgehog信号通路中的Smoothened(Smo)蛋白结合，从而抑制该蛋白活性。由于Hedgehog信号通路的突变与多种肿瘤的发病有关联，所以介芬胺可能成为治疗肿瘤，特别是基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺癌、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃癌、脑癌、食管癌、肝癌等的药物。介芬胺的分子结构如下：

藜芦是多年生草本植物。鳞茎不明显膨大，根茎粗短，生长数根细长的肉质根。茎直立，上部密生白色毛，基部常有叶鞘腐烂后残留的叶脉所成棕毛状纤维。叶互生，椭圆状，披针形，基部渐窄，呈鞘状抱茎，叶上面绿色，下面灰绿。圆锥花序，雄蕊6，花药肾形，子房具乳突状毛，花柱3，由各心皮顶端生出。蒴果，种子有翅。藜芦有祛痰，催吐，杀虫。用于治疗中风痰壅、癫痫、淋巴管炎、疟疾、乳腺炎、骨折、跌打损伤、头癣、疥疮等症，还可用于灭蛆、蝇等。藜芦分布于东北、华北及陕西、甘肃、山东、河南、湖北、四川、贵州等地，生于海拔1200-3000m的山坡林下或草丛中。藜芦的品种包括牯岭藜芦、毛穗藜芦、兴安藜芦及毛叶藜芦。

化合物的不同晶型在人体中具有不同的生物利用度，所以晶型的研究对口服药物的制剂很重要。

发明内容

本发明的目的在于提供介芬胺的晶型I和II，晶型采用了X-射线粉末衍射表征，使用的Cu-Ka辐射。