[发明专利]含氟骨架及其合成方法

说明书

本发明公开了一种含氟骨架及其合成方法，其结构式为Ⅰ～Ⅳ中的一种：其中：R为F、Cl、Br、CH₃、OCH₃、Ph、2‑CH₃C₆H₅、3‑OCH₃C₆H₅、4‑ClPh、4‑COOMePh、萘、噻吩和呋喃中的一种或两种；R’为氨基、环丙烷、苯环和对氯苯中的一种。本发明中提供了4种新结构的含氟骨架，可进一步衍生化，为制备更多的含氟药物提供中间体。本发明中的Ⅰ式含氟骨架(单氟色酮骨架)具有CF基团，CF基在偶极矩、邻近基团的酸度和构象中都有明显的变化；因而具有CF基团，更有利于骨架的衍生化。

技术领域

本发明属于有机化合物以及有机合成技术领域，具体涉及含氟骨架及其合成方法。

背景技术

含氟骨架有着特殊的性质，广泛存在于许多天然产品和具有多种生物活性的药物分子中。而目前约20％的药物结构中含有氟元素，而氟元素由于亲脂性好、电负性强等原因，已被积极引入药物结构中。因此，在药物分子中引入氟原子具有重要的现实意义。在引入氟元素的过程中，单一氟化的结构难以控制，在合成过程很少能够较好的控制氟化的策略，一般都是生成二氟化产物。2014年，inna Vints和Shlomo Rozen实现了色酮向3-氟色酮的转化。但氟在实施过程中使用的沸点很低，是一种室温下的气体，在反应过程中很容易对人体产生危害，有很大的局限性。2018年，通过Org.Biomol.Chem报道了以1-(2-羟基苯基)-3-苯基丙烷-1,3-二酮为原料，硫酸为催化剂，选择性氟(selectfluor)为氟源的合成方法，但是该方法中采用硫酸作为催化剂不符合目前的环保理念。针对目前单氟骨架偏少，合成过程不可控的，工艺不环保的缺陷，研究更多单氟化合物很有必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成工艺环保，合成过程可控的含氟骨架及其合成方法，解决目前含氟骨架种类少的缺陷。

本发明的含氟骨架，其结构式为Ⅰ～Ⅳ中的一种：

其中：R为F、Cl、Br、CH₃、OCH₃、Ph、2-CH₃C₆H₅、3-OCH₃C₆H₅、4-ClPh、4-COOMePh、萘、噻吩和呋喃中的一种或两种；R’为氨基、环丙烷、苯环和对氯苯中的一种。

所述的Ⅰ式含氟骨架(单氟色酮骨架)的制备方法，包括以下步骤：

将化合物1、氟化试剂、醋酸钠和BHT进行混合，接着加入溶剂，然后在室温下，进行搅拌反应，搅拌反应完成后，进行点板，确认反应完毕后，得到反应液；将反应液过色谱柱进行纯化，得到白色固体，烘干后，即得到单氟色酮骨架；

合成路线如下：

所述化合物2、氟化试剂、醋酸钠和BHT的摩尔比为(0.5～1.5):(0.5～1.5):(1～2):(2.0～3.0)；化合物1与溶剂的摩尔体积比为(0.2～0.3):1mmol/ml，溶剂为四氢呋喃或氯仿；反应时间为5～6h；色谱柱纯化采用体积比为(5～10)％乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂。

所述的Ⅱ式含氟骨架(含氟吡啶骨架)的制备方法，包括以下步骤：

将Ⅰ式含氟骨架、2-脒基乙酸乙酯盐酸盐和碳酸钾按进行混合，接着加入溶剂，然后设定温度下，进行搅拌反应，搅拌反应完成后，进行点板，确认反应完毕后，得到反应液；将反应液过色谱柱进行纯化，得到固体，烘干后，即得到Ⅱ式含氟骨架；

其合成路线如下：