[发明专利]双呋喃并呫吨酮和双呋喃并蒽醌类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了双呋喃并呫吨酮和双呋喃并蒽醌类化合物及其制备方法和应用。所述的双呋喃并呫吨酮和双呋喃并蒽醌类化合物austocystins J、K、M、N、O和7‑chloro versicolorin A的结构式如式(Ⅰ)所示。化合物austocystins J、K、M、N和7‑chloro versicolorin A是从Asprergillus puniceus SCSIO z021的发酵液和菌丝体中分离得到的，austocystin O是经催化还原得到，经试验证明，本发明的6个化合物austocystins J、K、M、N、O和7‑chloro versicolorin A具有选择性抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性，它们可用于蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂先导化合物的研究。

技术领域

本发明属于海洋生物领域，具体涉及6个双呋喃并呫吨酮和双呋喃并蒽醌类化合物及其制备方法和在制备蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)抑制剂中的应用。

背景技术

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)在人体表达水平和活性的异常会导致糖尿病和癌症等人类重大疾病，通过在PTP水平调节控制疾病以及筛选和发现PTP抑制剂具有很大的应用潜力，PTPs在疾病发展和药物靶标潜力中的作用日益引起关注。发现高效的化学小分子PTPs抑制剂不仅对开发与PTPs相关疾病治疗的新药具有重要意义，也可作为探针来研究并解释PTP在特定细胞内信号转导通路中的重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族(PTPs)的活性异常会导致酪氨酸磷酸化程度调控紊乱，是导致包括糖尿病、风湿性关节炎、紅斑狼疮和癌症、心血管疾病、神经性以及代谢方面疾病等诸多人类疾病的重要原因。PTPs被认为是治疗多种难点疾病的潜在靶标。例如，PTP1B不仅是胰岛素和瘦素信号转导的关键生理调节因子，而且与ER应激以及胰岛β细胞之间也有重要关联，PTP1B功能障碍会导致2型糖尿病和肥胖症等；生殖细胞或体细胞中的SHP2突变可显著激活SHP2的催化活性，导致Noonan综合征和各种儿童白血病。T-细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(即TCPTP)对控制肥胖、炎症、肿瘤起重要作用。SHP1和SHP2均与免疫疾病、癌症、神经疾病、感染性疾病有密切关系。PTP-MEG2参与调控造血细胞的同型囊泡融合以及导致吞噬细胞的过程等，也是胰岛素的负调节因子，因此被认为是治疗糖尿病等疾病的潜在靶点。

发明内容

本发明的第一个目的是提供对多种蛋白酪氨酸磷酸酶有抑制作用的6个新双呋喃并呫吨酮和双呋喃并蒽醌类化合物austocystins J、K、M、N、O和7-chloro versicolorinA。

本发明6个新双呋喃并呫吨酮和双呋喃并蒽醌类化合物austocystins J、K、M、N、O和7-chloro versicolorin A，其结构式如式(Ⅰ)所示，

本发明的第二个目的是提供化合物austocystins J、K、M、N和7-chloroversicolorin A的制备方法，它们是从真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021的菌丝体中分离得到的。

优选，具体步骤如下：

(a)制备真菌Asprergillus puniceus SCSIO z021的发酵产物；

(b)将步骤(a)得到的发酵产物过滤除去菌液得到菌丝体，菌丝体破碎后用丙酮浸泡，提取液减压浓缩除去丙酮，剩余水相用乙酸乙酯萃取，浓缩得菌体的乙酸乙酯提取物；

(c)将步骤(b)所述的乙酸乙酯提取物经过正相硅胶柱层析，依次用二氯甲烷:甲醇从体积比为100:0,98:2,95:5,92:8,90:10,80:20,70:30的溶剂系统梯度洗脱，结合TLC和HPLC分析结果，合并为9个组分Fr.1～Fr.9。