[发明专利]抗B7-H6抗体、融合蛋白及其使用方法

说明书

本发明提供了对B7‑H6具有特异性的抗体、嵌合抗原受体和双特异性T细胞衔接物，以及将它们用于与B7‑H6表达相关的疾病的诊断和治疗的方法。

本申请是申请日为2013年5月7日、发明名称为“抗B7-H6抗体、融合蛋白及其使用方法”的中国发明专利申请No.201380034592.2的分案申请。

引言

本申请要求2012年5月7日提交的美国专利申请系列号61/643,456和2012年9月25日提交的美国专利申请系列号61/705,227的优先权权益，所述专利申请的内容以引用方式整体并入本文。

本发明是在美国国立卫生研究院授予的合同号为CA130911的政府资助下作出的。政府享有本发明中的某些权利。

背景技术

自然杀伤(NK)细胞是先天免疫系统的淋巴细胞，其参与消灭肿瘤细胞。在人类中，激活性自然细胞毒性受体(NCR)NKp30、NKp44和NKp46在NK细胞介导的肿瘤细胞裂解中起到主要的作用。NKp30能识别B7-H6，后者是B7家族的一个成员。与所有已知的B7家族成员一样，B7-H6包括两个Ig结构域，在胞外区中具有相邻的相位1内含子。重要的是，B7-H6在正常人组织中不能检测到，但在多种人肿瘤细胞系上选择性表达，包括T和B淋巴瘤、黑素瘤和癌(Brandt等人，(2009)，J.Exp.Med.(《实验医学杂志》)，206:1495-1503)。此外，B7-H6在肿瘤细胞上的表达会引起NKp30特异性NK细胞的细胞毒性和细胞因子分泌。因此，B7-H6起到肿瘤诱导的自体分子的作用，该自体分子通过其与激活性受体NKp30的相互作用来向先天免疫警告有细胞转化的情况(Brandt等人，(2009)，出处同上)。

发明内容

本发明是分离的抗体或该抗体的抗原结合片段，其特异性结合B7同源物6(B7-H6)，其中重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3序列分别在SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6和SEQ IDNO:7中示出；并且轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3序列分别在SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10中示出。在一个实施例中，该抗体具有SEQ ID NO:3的重链可变结构域。在另一个实施例中，该抗体具有SEQ ID NO:4的轻链可变结构域。在其他实施例中，该抗体是人源化的。在还进一步的实施例中，该抗体与合成分子如标记、细胞毒性剂或治疗性放射性同位素缀合。在另外其他实施例中，该抗体是嵌合抗原受体，而该合成分子包括跨膜区、胞内T细胞受体信号传导结构域(例如从CD3ζ获得)及共刺激蛋白受体的任选的胞内结构域。在其他实施例中，该抗体是双特异性T细胞衔接物(engager)，而该合成分子包括能结合T细胞抗原(例如CD3)的抗原结合结构域。提供了包括本发明的抗体或抗原结合片段和药学上可接受的载体的药物组合物，其为含有例如与标记缀合的该抗体或抗原结合片段的试剂盒。

本发明还是嵌合抗原受体，其包括能特异性结合B7同源物6的抗体的抗原结合片段、跨膜区和胞内T细胞受体信号传导结构域。在一些实施例中，跨膜区和胞内T细胞受体信号传导结构域从CD3ζ获得。在其他实施例中，该嵌合抗原受体还包括共刺激蛋白受体的胞内信号传导结构域。

本发明还提供双特异性T细胞衔接物，其包括能特异性结合B7同源物6的抗体的抗原结合片段和能结合T细胞抗原的抗原结合结构域，其中在一些实施例中该T细胞抗原是CD3。

还提供了使用本文描述的抗体杀灭表达B7同源物6的细胞或抑制其生长的方法以及治疗与B7同源物6异常表达相关的疾病或病症的方法。

附图说明

图1显示抗B7H6嵌合抗原受体(CAR)的结构。