[发明专利]含联苯结构的二芳基嘧啶并环化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为含联苯结构的二芳基嘧啶并环类化合物及其制备方法和用途。本发明涉及含联苯结构的二芳基嘧啶并环类化合物，还包含：其药用盐，水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物；本发明还包括其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物；还包括该化合物在在制备治疗艾滋病等相关药物中的应用。体外细胞水平抗HIV‑1活性实验结果显示，该类小分子具有较强的抗HIV‑1生物活性，可以显著的抑制被HIV‑1病毒感染的MT‑4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含联苯结构的二芳基嘧啶并环类化合物的制备方法和用途。

背景技术

艾滋病(获得性免疫缺陷综合症)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引发。HIV破坏人体T淋巴细胞，阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪。联合国艾滋病规划署2019年的数据显示全世界共有3790万人感染HIV，2018年新增感染人数为170万，2018年死于艾滋病的人数有77万。

HIV病毒生命周期可以概括为：(1)与宿主T淋巴细胞吸附并逐步融合，将基因组RNA释放到宿主细胞内；(2)通过逆转录形成DNA并将其整合到宿主的基因组中；(3)借助宿主细胞内的酶和物质进行转录和翻译，合成出病毒所需的基因组和蛋白；(4)在宿主内完成组装，释放到宿主细胞外。这些病毒继续侵染新的宿主细胞，从而破坏宿主免疫系统。在整个生命周期中有一些关键的酶：融合酶，逆转录酶，蛋白酶，整合酶。其中逆转录酶(RT)发挥着重要作用，也是设计抗HIV-1药物的重要靶点。

RT抑制剂可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)以及非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。核苷类逆转录酶抑制剂与底物竞争性的作用于RT活性位点，具有选择性差，毒性高等缺点。非核苷类逆转录酶抑制剂则是以非竞争性的方式结合于距逆转录酶活性位点约距离的变构结合口袋，我们称之为非核苷类逆转录酶抑制剂结合口袋(NNIBP)，NNRTIs具有选择型高，活性好等特点，目前临床上使用的NNRTIs主要是第二代HIV抑制剂：二芳基嘧啶类化合物，利匹韦林(Rilpivirine,RPV)和依曲韦林(Etravirine,ETR)。

然而，较差的水溶性(ETR,<<1μg/mL；RPV,20ng/mL)，低的病人响应率(ETR,36.5％；RPV,27.3％)，以及在长期服用中造成的副作用都限制了他们在临床上的使用。此外，逆转录酶上的氨基酸突变会使得原本有效的药物失去活性，即产生耐药HIV病毒株。因此，研发具有广谱抗耐药性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂成为药物化学家们研究的热点之一。

本发明旨在对RPV及ETR进行结构优化，通过联苯结构及嘧啶并环来增强化合物与NNIBP内壁氨基酸的非极性相互作用，以期能够提高这一系列化合物对抗耐药病毒株的生物活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生物活性强、细胞毒性小和选择系数高的含联苯结构的二芳基嘧啶并环类化合物及其制备方法和用途。

本发明提供的含联苯结构的二芳基嘧啶类衍生物，具有如下结构式：

其中，R¹和R²分别独立选自：氢，氰基，硝基，羟基，卤素，氨基，C_3～6环烷氧基，C_3～6环烷氨基，任选被取代的C_1～6烷基，任选被取代的C_2～6烯基，任选被取代的C_2～6炔基或C_1～6烷氧基，羧基，酯基，酰胺基，磺酰胺基；

X为-CH₂-,-NH-,-O-,-S-,-S(O)-和-S(O)₂-中一种链接基；