[发明专利]大环类JAK2抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及一种大环类JAK2抑制剂及其应用。具体而言，本发明涉及下式I所示化合物及所述化合物在治疗JAK2介导的相关疾病以及制备治疗JAK2介导的相关疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型JAK2抑制剂及其应用。

背景技术

JAK激酶(Janus Kinase)是20世纪90年代初首次发现的非受体酪氨酸激酶，在多种细胞因子受体介导的信号传导过程中发挥着重要作用。JAK与其下游的信号转换器和转录激活因子(STAT)一起，参与先天免疫、炎症和造血功能等多项重要的生理功能。该信号通路的异常调节与免疫疾病和癌症的发病机制有关。因此，JAK成为治疗多种疾病的极具吸引力的靶标。

JAK/STAT通路的信号传导开始于配体(例如生长因子，干扰素或白细胞介素)与特异性跨膜受体的结合。多种受体与JAK-STAT途径的激活有关，其中细胞因子受体可能是与JAK活化相关的最常见的跨膜受体家族。

50多种细胞因子、生长因子和激素作用于JAK/STAT通路的上游，介导多种生理功能。细胞因子与细胞膜上的特异性受体的结合诱导了受体-JAK复合物的二聚化，JAK激酶被激活。活化的JAK磷酸化细胞因子受体的细胞质结构域中的酪氨酸残基为STAT提供停靠位点。特定的STAT通过其SH2结构域结合细胞因子受体，并通过JAK在酪氨酸残基上磷酸化，导致通过SH2-磷酸盐相互作用形成同源或异源二聚体。然后，二聚体STAT从细胞质转移到细胞核，在那里它们通过与特定DNA结合调节基因的表达。

研究发现，在大于90％的真性红细胞增多症患者和约50％的原发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症患者中，确定了JAK2假激酶结构域V617F的点突变。在Ph阴性慢性髓系白血病、慢性髓系单核细胞白血病、巨核细胞性急性髓性白血病的发病和青少年髓系单核细胞白血病中也发现了该突变(10-20％)。JAK2假激酶结构域中的其他突变(包括Arg683的点突变)已在大约20％的唐氏综合征相关的急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病中检测到。因此，JAK2已成为该领域的热门靶点。

迄今为止，已有四种JAK抑制剂进入市场，但它们都属于泛JAK抑制剂，对JAK1、JAK2、JAK3和TYK2表现出不同程度的选择性。在JAK抑制剂中，对JAK2缺乏选择性会导致一些副作用，特别是感染风险增加。因此，研究开发靶向于JAK2激酶的小分子抑制剂具有重要的临床意义和应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构全新的JAK抑制剂，这种抑制剂对JAK2具有选择性抑制作用，从而能够具备临床意义和应用前景。

在第一方面，本发明提供式I所示的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，

式中

R₁选自取代或未取代的5元或6元含氮杂环；

R₂选自下组：氢、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、取代或未取代的C₁-C₁₀酰基；

R₃选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基(例如，卤代C₁-C₁₀烷基)、羟基、取代或未取代的C₁-C₁₀烷氧基；

R₄选自下组：氢、卤素、取代或未取代的C₁-C₁₀烷基、羟基、取代或未取代的C₁-C₁₀烷氧基；