[发明专利]一种卤素取代化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种卤素取代化合物的制备方法，如式Ⅰ所示的哌嗪衍生物与如式Ⅵ所示的卤代乙酰卤衍生物反应生成如式Ⅱ所示的卤素取代化合物。本发明还涉及一种卤素取代化合物制备吡唑衍生物的制备方法，如式Ⅱ所示的卤素取代化合物与甲基肼反应，关吡唑环生成如式Ⅳ所示的卤素取代烷基‑1‑甲基吡唑衍生物；或与甲基肼苯甲醛腙反应，生成如式Ⅲ所示的腙化合物，在酸的作用下，关吡唑环生成如式Ⅳ所示的卤素取代烷基‑1‑甲基吡唑衍生物。本发明还涉及中间体化合物的结构。本发明的卤素取代化合物和吡唑衍生物的制备方法适于产业化生产。

技术领域

本发明涉及一种卤素取代化合物的产业化合成方法，属于化学合成技术领域。

背景技术

卤素取代的吡唑衍生物，尤其是含氟吡唑衍生物是很多医药或者农药的中间体。在这些含氟吡唑衍生物中，3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酸是一个重要的农药中间体，在很多农药新品种中扮演了非常重要的中间体角色，比如拜耳作物科学公司推出的谷类杀菌剂联苯吡菌胺（Bixafen），巴斯夫推出的新品杀菌剂氟唑菌酰胺（Fluxapyroxad），先正达推出的吡唑萘菌胺（Isopyrazam），氟唑环菌胺（Sedaxane）等。

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国际专利WO1992/12970公开了3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及其作为杀真菌剂的用途。该方法将3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸转化成对应的酰氯，然后使用合适的胺转化成对应的酰胺，从而制成酰胺类杀菌剂。

由于3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成上述酰胺类新型杀菌剂的关键中间体，其合成工艺的研究激起了化学家们的广泛研究，现有的制备方法可以归结为以下几类：

一，克莱森缩合的方法，主要是BASF和Syngenta专利报道的。从二氟乙酸乙酯出发经克莱森缩合反应得到二氟乙酰乙酸乙酯，再与原甲酸三乙酯缩合得到4,4-二氟-2-(乙氧亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯，跟甲基肼关环后生成3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFMMP），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（DFPA）。此路线由于成本较高，除了已经在生产的产品线以外，新的合成方法研究一般不再采用此法。

二，二甲氨基丙烯酸乙酯法，Bayer专利WO2009043444，类似地，WO2009133178BASF公司将二甲氨基用哌啶基替代。该类方法将二氟乙酰氟气体通入到二甲氨基丙烯酸乙酯中，得到的中间体直接跟甲基肼关环生成3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFMMP），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（DFPA）。其中二氟乙酰氟气体通过四氟乙醚的高温裂解得到。该路线设计巧妙，具有步骤短，收率高的特点，是目前成本较低的方法。缺点在于对设备的要求较高，同时，反应会产生大量挥发性的二甲胺，影响环境，也没有解决甲基肼关环合成吡唑环的选择性问题。

三，二氟氯乙酰氯法，Solvay的专利WO2012025469。该路线由Solvay开发，利用二氟氯乙酰氯（CDFAC）为起始原料，与乙烯酮反应后用乙醇淬灭得到二氟氯乙酰乙酸乙酯，跟克莱森缩合类似的方法得到3-（二氟氯甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，锌粉还原或者钯碳氢化得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFMMP），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（DFPA）。该路线的缺点在于路线较长，原材料的来源问题，以及最后脱氯的问题，不但增加了成本，也增加了三废。