[发明专利]一种拉嗪盐酸盐类化合物的新用途

说明书

本发明提供了一种拉嗪盐酸盐类化合物的新用途，所述化合物为10‑[3‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丙基]‑2‑(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐，能有效促进转录因子TFEB核转位，能有效促进内源性TFEB核积累，且这一过程不依赖于mTOR信号通路，并对Aβ损伤具有保护作用，可作为一种潜在的自噬激动剂用于神经退行性疾病的治疗。

技术领域

本发明涉及一种化合物的新应用，尤其是一种拉嗪盐酸盐类化合物的新用途。

背景技术

转录因子EB(Transcription Factor EB，TFEB)是第一个鉴定出的MiTF/TFE家族的一种基本螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链(basic-helix-loop-helix leucine zipper，bHLH-Zip)类转录因子，在溶酶体的生物合成和代谢过程中起着重要的调控作用，是细胞自噬重要的调控因子，具有广泛的生理功能。

研究表明，TFEB与许多自噬基因的启动子区结合，诱导自噬体的生物合成和自噬体与溶酶体的融合。过表达TFEB增强了与自噬相关的51个基因的表达水平，而敲除TFEB则会下调它们的表达。TFEB对自噬途径的多个关键步骤进行调控，且对自噬的激活具有直接调控作用。

细胞自噬是普遍存在于真核细胞的一种代谢过程，它通过溶酶体降解并回收利用受损细胞器、变性蛋白质和核酸等大分子物质，以缓解细胞代谢压力。细胞自噬的生理功能之一就是清除细胞内错误折叠或者变性的蛋白质、蛋白质聚集体、衰老损伤的细胞器，以此维持细胞内部环境的稳态。自噬功能异常会导致人体多种疾病，其中包括神经退行性病变、癌症、病原体感染和老化等。

研究表明，TFEB通过调控细胞自噬或溶酶体的生物合成参与细胞内物质清除，它可以作为靶点用于治疗与自噬或溶酶体功能障碍有关的疾病，如溶酶体贮积症(LSDs)、神经退行性疾病(帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病)及肿瘤(肾癌、胰管腺癌)等。因此，以TFEB为靶点筛选促进其活性的小分子化合物对上述疾病治疗具有很好的临床应用前景。已有一些促进TFEB表达的化合物用于临床试验，但到目前为止，发现的具有诱导TFEB激活作用的小分子化合物数量较少，且特异性较差。因此，需要研究开发更多TFEB特异性激活剂，并研究其激活TFEB的分子机制及对细胞自噬、细胞生长的影响，对指导临床TEFB靶点药物研发具有重要意义。

阿尔茨海默症，俗称老年痴呆，其发病机制是神经元细胞中Aβ的异常积累和Tau蛋白的过度磷酸化，在老年痴呆患者和老年痴呆模型鼠脑中，使用雷帕霉素诱导自噬后，Aβ以及高度磷酸化的Tau蛋白就会通过自噬溶酶体途径降解，降低了Aβ和Tau蛋白对神经元细胞的毒性，从而减轻老年痴呆的症状。

可见，TFEB激活细胞自噬，对神经退行性疾病发病机理的研究密切相关，而筛选能激活TFEB转录活性的小分子化合物，对神经退行性疾病的预防治疗有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种拉嗪盐酸盐类化合物的新用途。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

拉嗪盐酸盐化合物促进TFEB入核方面的应用，所述化合物可促进TFEB核转位及其靶基因表达，所述拉嗪类化合物为10-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐，具有式(I)所示结构：

上述化合物I购于Selleck官网。

上述拉嗪盐酸盐类化合物，作为促进TFEB入核的小分子化合物，是利用稳定表达TFEB-GFP的HeLa细胞筛选获得的。

优选的，上述拉嗪盐酸盐类化合物的应用，所述化合物能明显增加HeLa细胞细胞核中TFEB蛋白水平。

优选的，上述拉嗪盐酸盐类化合物的应用，所述化合物能明显增加HeLa细胞中GFP-LC3点状分布。