[发明专利]一种具有强粘附与止血功能的抗肿瘤缓释植入剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有强粘附与止血功能的抗肿瘤缓释植入剂及其制备方法，受贻贝粘附机理和儿茶酚与铁离子鳌合机制的启发，通过仿生设计，成功开发了一种基于贻贝粘附机理衍生的术后热化疗水凝胶，作为多功能手术组织黏附和治疗剂，其主要成分包括壳聚糖、没食子酸、Fe³⁺螯合剂和药物，是将壳聚糖和没食子酸共价交联并冷冻干燥，再在临用前溶解并加入抗癌药物，然后利用Fe³⁺螯合剂进行交联，超声混匀后成胶，便可进行创口的涂覆与治疗。本发明的植入剂具有对创口进行粘附、止血、抗菌、消炎、热化疗等多种功能，通过对肿瘤不规则创口涂覆植入剂，同时进行温和的热化疗，可以实现对实体肿瘤术后的复发预防。

技术领域

本发明属于纳米材料制备及生物医药领域，具体涉及一种具有强粘附与止血功能的抗肿瘤缓释植入剂及其制备方法。

背景技术

目前，虽然各种新兴的癌症治疗方法在动物模型上已经取得了良好的治疗效果，但外科手术仍然是临床癌症治疗的主要手段之一，其主要通过切除原发性甚至转移性肿瘤来挽救病人的生命。然而，肿瘤边缘的不规则、正常组织与肿瘤组织边界的模糊以及肿瘤生长和侵袭的重要组织区域难以分辨，都会使得肿瘤切除不完整，进一步导致肿瘤复发。其次，手术切除创口处易出血、易感染、癌细胞易转移，这也是造成肿瘤切除的患者不能像手术预期那样，继续存活的重要原因之一。因此，亟待开发一种兼具药物递送、抗炎和止血的组织粘附缓释植入剂用于肿瘤术后的抗复发治疗。

壳聚糖是一种天然碱性聚合电解质多糖，具有良好的生物相容性和抗菌活性，并且价格低廉。壳聚糖表面带有正电荷，能够吸附带负电的红细胞而诱导其聚集，进一步促进血小板凝血，因此被广泛应用于伤口止血和抗菌领域。但由于其水溶性较差，一般选用盐酸或醋酸进行溶解，且抗菌止血活性受壳聚糖的种类、分子量、润湿性等诸多物理化学性质的影响，临床应用受到了极大限制。因此，设计一种水溶性壳聚糖复合材料有潜在的应用价值，不仅能提高其生物相容性，还能显著改善其抗菌活性。

组织粘附剂注射填充在充斥着大量血液、组织液的创口处，因此需要极强的粘附性。贻贝在高盐度的海水中有着非常强的粘附力，这是由于其足丝吸盘中富含Mefp3、Mefp5两种足丝蛋白。通过对两种足丝蛋白的进一步的成分分析发现，类似于多巴的儿茶酚结构对于足丝的粘附性起着关键作用。没食子酸是工业上重要的多酚类化合物，因其具有类儿茶酚的结构，可将其用作界面粘附材料，用于肿瘤创口处的粘合作用。同时，没食子酸溶解后呈酸性，能显著改善壳聚糖的水溶性，酚羟基具有良好的抗氧化性，能够显著清除细胞内产生的自由基，起到抗菌消炎的作用，从而保护术后创口的生理环境。没食子酸的酚羟基具有良好的金属离子螯合性，能够在不同pH值条件下与Fe³⁺可逆性螯合，螯合后的产物具有低毒性、良好的光热转化能力与pH值响应性药物释放能力。

受贻贝粘附机理和儿茶酚与Fe³⁺鳌合机制的启发，本发明成功开发了一种基于贻贝粘附机理衍生的术后热化疗水凝胶，作为多功能手术组织黏附剂，表现出了良好的止血、抗炎、抗肿瘤等性能。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有强粘附与止血功能的抗肿瘤缓释植入剂，从而解决传统癌症手术治疗中创口易出血、易感染、易发炎、癌细胞易转移等诸多难题，通过对肿瘤不规则创口涂覆植入剂，同时进行温和的热化疗，实现对肿瘤术后的复发预防。

为达到上述目的，本发明采取如下技术方案：

本发明首先公开了一种具有强粘附与止血功能的抗肿瘤缓释植入剂，其特点在于：首先通过一步碳二亚胺偶联法将没食子酸接枝到壳聚糖骨架上，透析和冷冻干燥得到没食子酸接枝壳聚糖共聚物，记为CSG前驱体；

将所述CSG前驱体溶解于去离子水中，再与Fe³⁺螯合剂进行反应，即得到具有强粘附与止血功能的未载药的抗肿瘤缓释植入剂；