[发明专利]ACSS2抑制剂在制备预防和/或治疗糖尿病肾病药物中的应用

说明书

本发明公开了ACSS2抑制剂在制备预防和/或治疗糖尿病肾病药物中的应用，本发明发现ACSS2抑制剂在预防和/或治疗糖尿病肾病方面的显著效果可应用于制备预防和/或治疗糖尿病肾病药物，ACSS2作为DN干预新靶点。本发明利用ACSS2抑制剂，发现抑制ACSS2活性之后，高糖导致的足细胞损伤有所减轻，意味着ACSS2参与了高糖导致的足细胞损伤过程，并发挥了重要的作用。ACSS2抑制剂能够抑制糖尿病肾病重要的炎症因子IL‑6、MCP‑1和TNF‑α和糖尿病肾病转分化和胞外基质相关蛋白Collagen I、α‑SMA的表达，促进足细胞标志蛋白Nephrin的表达，具有显著的预防和/或治疗糖尿病肾病作用。

技术领域

本发明涉及医药领域，涉及一种ACSS2抑制剂在制备糖尿病肾病干预新靶 点的应用，特别涉及ACSS2抑制剂在预防和/或治疗糖尿病肾病药物中的应用。

背景技术

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)最常见的微血管并发症，也是终末期肾脏病的最主要病因。我国成年人糖尿病患病率 为11.6％，总患病人数高达1.14亿，而其中接近一半的患者将发生DN(Xu Y,et al.JAMA2013；310(9):948-959)。DN起病隐匿，早期诊断主要依赖尿微量白蛋 白排泄率等测定指标，发现时大多已发展至DN III期以上，病情持续进展，基本 不可逆转。并且，糖尿病肾病一旦进展至终末期，需采用透析、肾移植等治疗， 严重危害人类健康的同时造成了巨大的经济负担。

根据临床与病理过程，Mogensen分期法将DN分为5期：Ⅰ期：肾小球肥大， 呈高滤过状态，肾小球滤过率升高，无肾脏病理组织学改变。Ⅱ期：间歇性微量 白蛋白尿期，尿蛋白排泄率正常或运动后增高，肾脏病理可有肾小球基底膜增厚 和系膜扩张；同时，需排除其他因素引起的尿白蛋白排泄一过性增加。Ⅲ期：持 续性微量白蛋白尿期，肾小球滤过率正常，病变仍为可逆性。Ⅳ期：显性蛋白尿 期，尿常规检查尿蛋白水平从(+)～(++++)，可多达肾病范围的蛋白尿，肾 小球滤过率下降，病理有典型的弥漫性肾小球硬化改变。Ⅴ期：肾功能衰竭期， 尿蛋白排泄可减少，肾功能异常。临床上DN初期表现为肾小球滤过率减小， 后期出现蛋白尿、动脉压升高、体液潴留等，最终导致肾功能衰竭。微量白蛋白 尿是糖尿病肾病早期的标志性事件，而肾小球滤过膜受损是DN早期微量白蛋白 尿发生的主要原因。肾小球滤过膜主要由肾小球内皮、基底膜、足细胞等三层结 构组成，足细胞是构成肾小球滤过膜的主要细胞成分之一。研究表明，足细胞损 伤是DN早期微量白蛋白尿发生的关键环节(3)。传统观点认为，DN早期发病机 制主要与高血糖诱导的代谢改变和肾小球内高压、高灌注、高滤过等血流动力学 异常有关，然而，临床上采取强化降糖、降压，拮抗肾素血管紧张素系统等综合 治疗措施后，蛋白尿仍持续进展，仍然会出现肾脏足细胞足突融合、凋亡脱落等 细胞学事件，最终导致肾小球硬化。因此，目前临床治疗中急需一种新的安全高 效经济的方法治疗延缓DN的发生和发展。