[发明专利]一类靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一类靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物，如式(I)～(V)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物或前药。本发明还提出了包含式(I)～(V)化合物的药物组合物。本发明还提出了所述三芳香环类化合物在制备预防和/或治疗与STAT3双功能磷酸化位点活化引起或调控的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类高效、新颖特异性靶向STAT3双功能磷酸化位点抑制的三芳香环类化合物及相关类似物，以及该类化合物或含有此类化合物的药物组合物在制备治疗各种恶性肿瘤以及肿瘤转移的相关疾病的药物中的应用。

背景技术

线粒体是细胞内能量和代谢产物的工厂，是维持机体生命活动的重要组成部分。正常生理情况下机体通过线粒体氧化磷酸化提供能量和代谢产物，而这一过程在肿瘤细胞中却主要通过糖酵解来完成。最新的研究发现，肿瘤细胞中线粒体的氧化磷酸化也参与到了糖酵解过程中(有氧糖酵解)；同时肿瘤细胞中癌基因的突变以及耐药过程都会引起氧化磷酸化水平的升高。这些基础研究的突破使得通过靶向线粒体的氧化磷酸化治疗肿瘤成为了可能(Ashton et al.,Clin Cancer Res.,2018)。近期的文献报道了首个高亲和力的线粒体氧化磷酸酸化抑制剂IACS-010759，其主要通过直接靶向呼吸链复合体1来抑制线粒体的氧化磷酸化功能。目前IACS-010759在血液瘤和胶质瘤(Molinaet al.,Nat Med.,2018)、肺癌以及SWI/SNF突变的癌细胞(Lissanu Deribe et al.,Nat Med.,2018)、耐药的套细胞淋巴瘤(Zhang et al.,Sci Transl Med.,2019)、耐药并脑转移的黑色素瘤(Fischer etal.,Cancer Discov.,2019)中都显示出了强劲的抗肿瘤效果。虽然该化合物目前已经进入了临床一期的研究中，但同时IACS-010759的发现者们也报道了该化合物在25mg/kg的给药剂量下，模型小鼠高度不耐受，给药组小鼠全部死亡的数据；据推测此类毒性主要是由于该化合物直接靶向呼吸链复合体1，抑制线粒体氧化磷酸化而导致的，因此我们提出能不能研究一类新型化合物，通过间接抑制线粒体呼吸链复合体1，进而靶向线粒体的氧化磷酸化，起到优异的抗肿瘤作用，同时降低候选化合物的潜在毒性。

STAT3是STAT_S家族中被证实与多种肿瘤的发生发展有着密切关系的癌基因，其中众多文献中都报道持续活化的STAT3与肿瘤的不良预后相关。STAT3的活化主要依靠C端转录激活结构域705位络氨酸(STAT3^Y705)和727位丝氨酸(STAT3^S727)两个位点的磷酸化，其中STAT3^Y705位点主要调控经典STAT3信号通路进入细胞核参与抗肿瘤作用(经典STAT3信号通路)。2009年Science发表文章报道了非经典的STAT3信号通路，报道了通过抑制STAT3^S727位点的磷酸化能够间接抑制线粒体呼吸链复合体1的功能从而抑制线粒体的氧化磷酸化发挥抗肿瘤作用。

现有STAT3抑制剂主要通过调控STAT3经典信号通路，靶向抑制STAT3^Y705位点抑制STAT3的转录活性，但临床结果及相关文章表明其体内抗肿瘤活性较弱，应用前景受到限制。

发明内容

鉴于已有直接靶向线粒体氧化磷酸化抑制剂的毒副作用，本发明的目的是提出一类新型、安全、高效的三芳香环类化合物作为STAT3双功能磷酸化抑制剂，用于开发抗肿瘤药物。

本发明公开了一种靶向STAT3双功能磷酸化位点的三芳香环类化合物，其包括式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢产物或前药；

其中，

X、Y、Z、W、Q、E、T、U、M和K分别独立地选自CH、CH＝CH、CH＝NH、NH、N、O或者S中的一个；