[发明专利]去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法

说明书

本发明公开了一种去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法，它包括：分别制备7‑ADCA的无机碱水溶液和正‑甲氧亚胺‑2‑呋喃乙酰氯溶液，然后将酰氯溶液加入7‑ADCA水溶液，控制pH7.0～8.0进行反应，反应结束后静置分相，水相中加入乙醇或甲醇，然后加入二氯甲烷，再调节pH至2.0后静置分相，含产品的有机相浓缩至粘稠状、加水结晶、过滤、洗涤、干燥得到产品。由于直接采用水相成钠盐方式保护主原料7‑ADCA，免去了繁琐的有机化合物保护，避免了后期再次脱去保护的繁琐步骤，简化了合成方法，提高了产品转化率和收率，摩尔收率达到92%；通过控制缩合pH值，反应副产物反式去乙酰氧头孢呋辛得到控制，反应结束含量小于0.1%，从而提高了产品的纯度，产品纯度可提高至98.5%。

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，具体涉及头孢呋辛钠质量研究中关键已知杂质去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法。

背景技术

头孢呋辛(英文通用名为Cefuroxime)，由英国葛兰素·史克公司(GSK)研制并生产上市，是第二代广谱的半合成头孢菌素类药物，具有疗效好、副作用低、疗效确切及对B-内酰胺酶稳定等优点。目前，头孢呋辛钠已经进入国家基本药物目录，并在国内大量上市。

国内外头孢呋辛钠的合成路线中，大部分采用7-ACA为起始原料，去乙酰氧7-ACA（7-ADCA）是7-ACA中的一个主要杂质，由于与7-ACA结构相似，合成头孢呋辛的过程中发生7位氨基酰胺化反应生成去氨甲酰氧头孢呋辛，生成头孢呋辛中主要的工艺杂质，即欧洲药典中头孢呋辛钠中的头孢呋辛杂质C。

目前，国家对药品中杂质的要求更加严格，具体地，要求对药品中存在的杂质进行合成、结构解析与药理研究，并尽可能采用杂质对照品进行杂质研究。头孢呋辛酸合成过程中产生的去氨甲酰氧头孢呋辛量较低，不便于分离；而目前尚无针对去氨甲酰氧头孢呋辛的合成制备方法，不利于进行杂质的相关研究。

发明内容

本发明针对目前尚无针对去氨甲酰氧头孢呋辛的合成制备方法而导致的限制其结构解析与药理研究的进行的缺点，提供一种收率高，纯度高且操作简单的去氨甲酰氧头孢呋辛的合成方法。

本发明化学反应方程式如下：

这种去氨甲酰氧头孢呋辛的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

a. 7-ADCA水溶液制备：在纯化水中加入7-ADCA后，在0～10℃下滴加无机碱水溶液，直至溶解澄清后制得pH8.5～9.5的7-ADCA水溶液，所述7-ADCA与水的重量体积比为1:5～6；

b. 正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯制备：-5～5℃下在有机溶剂中加入五氯化磷，然后降温至-18～-22℃，再依次加入助溶剂和正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵盐，控温在-10～-20℃下进行反应，反应75～85分钟后加入纯化水，搅拌后静置分相，有机相再经纯化水洗涤后备用，所述7-ADCA与助溶剂重量比为1:1.8～1:2.0，所述正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵盐与7-ADCA摩尔比为1.1～1.2:1，所述的五氯化磷与7-ADCA的摩尔比为1.3～1.5:1，所述7-ADCA与有机溶剂重量比为1:6～1:12，所述有机溶剂与纯化水的体积比为2:1，所述助溶剂为N、N-二甲基乙酰胺、N、N-二甲基甲酰胺或N、N-二乙基甲酰胺；

c. 去氨甲酰氧头孢呋辛制备：0～10℃下向7-ADCA水溶液中滴加正-甲氧亚胺-2-呋喃乙酰氯溶液，无机碱水溶液调节pH7.0～8.0下进行缩合反应，反应2h后静置分相，有机相用纯化水萃取后，在萃取的水相中加入乙醇或甲醇，然后加入萃取剂二氯甲烷，再用盐酸或磷酸调节pH至2.0后静置分相，有机相浓缩至粘稠状、加纯化水搅匀后，降温至0～5℃下养晶30min，再经过滤、洗涤后在40℃、-0.095MPa干燥至水分<1.5%，所述乙醇或甲醇与7-ADCA重量比为2.0～3.0:1；所述萃取剂与7-ADCA重量比7.5～8.5:1。