[发明专利]一种卤代异噁唑啉类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种卤代异噁唑啉类化合物的合成方法，属于有机合成领域，该方法是在惰性气体保护条件下，将酮肟类化合物与有机卤代试剂混合溶于有机溶剂中，在配体、催化剂和碱的作用下，得到卤代异噁唑啉类化合物。本发明直接以酮肟为原料，进行分子内环化反应，整个过程不需要用到贵金属催化剂，降低了成本，原子经济性高，试剂廉价环保，反应操作简单，有利于在医药合成中的应用。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种卤代异噁唑啉类化合物的合成方法。

背景技术

异噁唑啉类化合物在天然产物中是一类很重要的结构单元，能够实现多种转化，为许多重要的有机化合物的合成提供了基础。如分子中含有的异噁唑啉部分的大分子化合物显示出令人惊异的抗炎症和抗菌活性。该类化合物还可应用于合成一种简单的异噁唑啉衍生物，该衍生物是一种非常有效的DNA甲基转移酶抑制剂。如式(a)所示，传统的合成异噁唑啉盐的方法是使用1,3-偶极环加成的腈氧化物与烯丙基卤化物(Diastereoselectivesynthesis of fused cyclopropyl-3-amino-2,4-oxazineβ-amyloid cleaving enzyme(BACE)inhibitors and their biological evaluation.Bioorg.Med.Chem.Lett.2018,28，1111–1115.)，然而，该协议的产品产量不高。如式(b)所示，使用烯丙基氧基化合物的氧卤化可以实现异噁唑啉盐的合成(Iminoxyl Radical-Promoted Oxycyanation andAminocyanation of Unactivated Alkenes:Synthesis of Cyano-FeaturedIsoxazolines and Cyclic Nitrones Org.Lett.2017,19,3255-3258.)。

公开号为CN105001175A中公开了一种芳基酰胺化合物与1,2-二氯乙烷在碱性条件下制备2-芳基-2-噁唑啉的合成方法。该发明使用相对廉价的1,2-二氯乙烷取代了价格较高的氨基乙醇为原料，合成反应的经济性得到提高，在保证产品质量的情况下增加了产品的成本优势。

发明内容

本发明提供了一种卤代异噁唑啉类化合物的合成方法，具有较高的收率，高原子利用率、条件温和、原料廉价易得。

本发明的反应机理，如图1所示，该反应机理中不饱和酮肟(1)在碱的作用下脱氢形成亚氨氧基阴离子(A)，Cu(II)被其还原为Cu(I)，同时形成亚氨氧基自由基(B)。亚氨氧基自由基(B)与自身的不饱和双键进行环化形成自由基中间体(C)，该自由基中间体(C)与卤代试剂进行反应形成卤代异噁唑啉类化合物。

一种卤代异噁唑啉类化合物的合成方法，包括：在惰性气体保护条件下，将酮肟与有机卤代试剂混合溶于有机溶剂中，在配体、催化剂和碱的作用下，得到的反应液经后处理得到卤代异噁唑啉类化合物。

所述的卤代异噁唑啉类化合物的结构式，如式(I)所示：

其中R¹为烷基、芳基或呋喃基；R²、R³及R⁴为氢或甲基；X为Cl、Br所述的酮肟的结构式，如式(II)所示：

所述的有机卤代试剂的结构式，如式(III)和(IV)所示：

结构式(I)和(II)中R¹、R²、R³、R⁴与X的定义相同；