[发明专利]核糖体S6激酶抑制剂SL0101在制备治疗心血管疾病药物中的应用

说明书

本发明属于药物制备应用领域，特别涉及核糖体S6激酶抑制剂SL0101在制备治疗心血管疾病药物中的应用。本发明的目的是提供一种治疗心血管疾病的药物，该药物包含通过孤儿核受体Nr4a3为药物靶点进行治疗的物质。优选的，所述物质的有效成分中包含有核糖体S6激酶抑制剂SL0101。一种孤儿核受体Nr4a3为靶点在制备筛选心血管疾病的药物中的应用。为核糖体S6激酶抑制剂SL0101的药物应用提供了十分广阔的前景和重要的意义。

技术领域

本发明属于药物制备应用领域，特别涉及核糖体S6激酶抑制剂SL0101在制备治疗心血管疾病药物中的应用。

背景技术

根据现有的统计数据显示，心血管疾病占据人类疾病负担的首位，而急性心肌梗死发病率和致死率逐年增高。目前，急性心肌梗死的治疗主要有通过即刻的经皮冠状动脉介入手术或通过注射激酶溶栓两种治疗方式。此外，我国的急性ST段抬高性心肌梗死流行病调查数据显示，截止到2011年，我国尚有高达45％的急性ST段抬高性心肌梗死患者未接受经皮冠状动脉介入手术或药物溶栓中的任意一种再通治疗。这也是导致急性心梗致死率居高不下的原因。

根据流行病调查数据显示，城市和农村地区的急性心肌梗死致死率都逐年增高，近年来随着经皮冠状动脉介入手术的普及，城市急性心肌梗死的致死率上升趋势有所减慢，而农村地区急性心肌梗死致死率则明显升高，从2012年至今，均远高于城市。造成这一现象的原因在于，第一，因经皮冠状动脉介入手术的设备昂贵，相关医护核技术人员的培养周期较长，导致在农村偏远地区，经皮冠状动脉介入手术未能普及。第二，注射激酶溶栓治疗效果有限，相当部分的急性心肌梗死患者的阻塞冠脉未能再通。

在科学研究中我们发现，心肌缺血持续一段时间后，心肌细胞内的死亡信号通路已经激活，此后即使接受经皮冠状动脉介入手术治疗，使得冠状动脉的血流再通，仍会有大量心肌细胞发生死亡，导致随后的心脏重塑和心力衰竭。所以，如果能通过药物干预缺血心肌细胞的死亡信号通路，减少急性心肌梗死后缺血心肌细胞的死亡，进而减少心脏重塑和心力衰竭。

蛋白质的磷酸化是调节蛋白质功能的重要方式之一，蛋白质的磷酸化通常通过激酶参与的级联反应进行。其中Ras-MAPK通路对于调节细胞增殖、细胞存活及细胞分化至关重要。MAPK家族包括四个成员，它们是ERK1/2,JNK,p38及ERK5。核糖体S6激酶(RSKs)是Ras-MEK-ERK1/2级联反应的下游成员，能够磷酸化蛋白质结构中的保守Arg-X-Arg-X-X-pSer/Thr基序。由于核糖体S6激酶在各种细胞中的作用底物不同，其在不同细胞中发挥了不同的作用。在肿瘤细胞中，核糖体S6激酶的激活能够促进细胞存活。而在缺血的脑和心脏中，核糖体S6激酶的激活会加重组织缺血损伤。鉴于核糖体S6激酶在肿瘤和其他疾病中发挥的重要作用，核糖体S6激酶成为了一个潜在的药物靶点。核糖体S6激酶抑制剂SL0101是从植物中提取的一种天然黄酮醇苷类化合物，化学名：kaempferol-3-O-(3″,4″-di-O-acetyl-α-l-rhamnopyranoside),又称为SL0101。SL0101能够显著抑制核糖体S6激酶的作用，但其在心肌缺血及心力衰竭中的作用尚未有报道。

即刻早期基因是一类能够在应激、缺氧及其他刺激后能够快速表达，并在受到刺激的早期参与调控细胞增殖，分化和死亡的基因。孤儿核受体Nr4a家族被报道是一组即刻早期基因，具有调控细胞增殖和死亡的作用。Nr4a家族包括3个成员，分别为Nr4a1(Nur77)，Nr4a2(Nurr1)，Nr4a3(Nor1)。该家族三个成员的蛋白结构都具有保守Arg-X-Arg-X-X-pSer/Thr基序，均能够被核糖体S6激酶磷酸化而发挥作用。