[发明专利]含喹啉环的BTK抑制剂

说明书

本申请属于药物化学领域，涉及含喹啉环的BTK抑制剂，具体涉及式I化合物或其药物上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，及其在治疗BTK相关疾病中的用途。

技术领域

本申请涉及含喹啉环的BTK抑制剂、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗BTK相关疾病中的用途。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)主要在B细胞中表达，分布于淋巴、造血及血液系统，于1993年首次被发现，是非受体型酪氨酸激酶Tec家族中一员，该家族成员还包括TEC、ITK/TSK/EMT和BMX，它们在结构上具有高度同源性。BTK在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中起至关重要作用，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，其中BTK往往会出现异常表达。

基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。依鲁替尼是第一个被批准上市的BTK抑制剂，用于治疗CLL(chroniclymphoid leukemia)和MCL(mantle cell lymphoma)；另外，Acalabrutinib于2017年被批准用于治疗MCL。

目前上市的不可逆抑制剂，比如依鲁替尼，其BTK结合位点往往会发生C481S突变，导致药物活性下降，因此临床上需要更多的BTK抑制剂，同时需要对BTK具有较高的选择性，从而避免脱靶效应所带来的毒副作用。

发明详述

本申请涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹独立地选自卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷基任选地被卤素取代；

m选自0、1、2或3；

R²独立地选自卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基任选地被卤素取代；

k选自0、1或2；

L选自-C(O)CH＝CH-、-S(O)₂CH＝CH-、-C(O)C≡C-、-S(O)₂C≡C-、-C(O)-、-S(O)₂-或-S(O)-，所述-C(O)CH＝CH-和-S(O)₂CH＝CH-任选被R⁵取代；

R³选自氢、C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基-、C_3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或C_6-10芳基，所述C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基-、C_3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-10元杂芳基或C_6-10芳基任选地被R⁵取代；

R⁵独立地选自卤素、氰基、3-6元杂环烷基、任选地被卤素取代的C_1-6烷基；

R⁴选自氢或C_1-6烷基；

n选自0、1、或2。