[发明专利]一种基于含磷小分子载体PSS进行目标多肽的液相合成方法

说明书

本发明涉及一种基于含磷小分子载体PSS进行目标多肽的液相合成方法，利用含磷小分子载体PSS替代固相多肽合成中的树脂载体，利于辅助多肽的分离纯化，剪切后不被破坏，容易回收再用。本发明的多肽合成方法兼备了液相和固相合成法的优点，可以更加简便、快捷、节约、高效地大规模合成多肽及其衍生物，而且含磷小分子载体可以回收并直接再利用，可降低原材料浪费、减少废弃物污染、节约成本、利于环保，在有机合成和多肽化学中具有明显的实际应用价值。

技术领域

本发明属于有机合成与多肽化学领域，涉及一种基于含磷小分子载体PSS进行目标多肽的液相合成方法，尤其涉及以磷酰氧基苯甲醇类或磷酰氧基苯甲醛(或酮)的肟类衍生物等为含磷小分子载体的无树脂多肽合成方法。

背景技术

多肽和蛋白质在生物体内的许多生物学和生理过程中起着中心作用，它们充当激素、细胞间通讯中的神经递质、保护生物体免受外来入侵的抗体，还参与各种物质通过生物膜的运输。在分子水平上了解控制生物活性蛋白结构和功能特性的机制和原理是药物化学的一个主要目标，也是生物和医学研究的一个重要目标。这一领域的研究对于从化学、物理、生物学等各个学科方向发展出特定的工具和思路是必要的，并且与其他科学家，特别是处于其领域前沿的生物科学家进行广泛的合作。总的目标是利用化学来解决生物问题；此外，还需要一种涉及化学、生物物理和生物学最新技术的高度多学科交叉的方法。杜维尼奥(Du Vigneaud)是最早探索科学问题的科学家之一，他同时致力于解决目前的科学问题。杜维尼奥利用现有的方法成功地阐明了催产素的结构，并发表了催产素的合成，这是人类第一次合成多肽激素，他在1955年因此获得了诺贝尔化学奖，见文献(1)：V.Du Vigneaud；C.Ressler；C.J.M.Swan；C.W.Roberts；P.G.Katsoyannis；S.Gordon.J.Am.Chem.Soc.,1953,75,4879.。杜维尼奥的开创性工作开创了多肽作为药物的发展。然而，杜维尼奥所使用的方法，现在称之为“溶液或液相多肽合成(LPPS)”。早期的肽合成是在溶液中进行的，需要小心操作保护基团和多重挑战性的色谱检验和分离纯化，见文献(2)：I.M.Mándity,；B.Olasz；S.B.F.ChemSusChem,2014,7,3172.。这种方法在合成更长和更复杂的多肽时可能存在问题，但对于较短的多肽和片段仍然有效，见文献(3)：(a)A.El-Faham；F.Albericio.Chem.Rev.,2011,111,6557；(b)A.Mollica；F.Pinnen；S.Azzurra；R.Costante.Current Bioactive Compounds,2013,9(3):184.。由于在每个步骤中分离和表征中间体，通常也需要被分离提纯，这是相对繁琐的。因此，多肽的进展相对缓慢，直到十年后，布鲁斯·梅里菲尔德(Bruce Merrifield)发表了他革命性的固相多肽合成方法(SPPS)，见文献(4)：Merrifield,R.B.Solid Phase Peptide Synthesis.I.The Synthesisof a Tetrapeptide.J.Am.Chem.Soc.,1963,85,2149.。梅里菲尔德的开创性工作引入了固相多肽合成(SPPS)，大大简化了对试剂和溶剂等非肽链实体的去除，见文献(5)：E.Atherton；R.C.Sheppard.in Solid phase peptide synthesis a practicalapproach,OUP,Oxford,1989；和文献(6)I.Coin,M.Beyermann；M.Bienert.Nat.Protoc.,2007,2,3247.。这种方法为多肽合成自动化打开了大门，因为随后的偶合反应将由一组确定的单元操作反复执行。因此，许多具有挑战性的多肽已经用SPPS合成。