[发明专利]CBD作为治疗METH成瘾的药物的用途

说明书

本发明涉及大麻二酚作为Sigma1R/AKT/GSK‑3β/CREB信号通路抑制剂，以及大麻二酚作为治疗METH成瘾的药物的用途。本发明发现METH可诱导大鼠CPP，CBD对METH成瘾和AKT‑GSK3β‑CREB信号通路的磷酸化具有抑制作用，而提前使用CBD后，CBD可通过调节Sigma1R/AKT/GSK‑3β/CREB信号通路减弱METH诱导大鼠CPP现象，同时高剂量CBD(40,80mg/kg)的治疗效果更佳。本发明有助于了解CBD的药理学作用，并为治疗METH成瘾的提供新的途径，为毒品滥用机制研究和戒断治疗提供新的理论指导，同时为开发有效的治疗毒品成瘾的药物提供新的思路和选择。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及CBD作为治疗METH成瘾的药物的用途，以及CBD作为Sigma1R/AKT/GSK-3β/CREB信号通路抑制剂在减弱甲基苯丙胺诱导大鼠CPP的作用。

背景技术

甲基苯丙胺(Methamphetamine,METH)属于苯丙胺类兴奋剂，是一种依赖性极高的精神活性物质，是当今社会最为流行的新型合成毒品，外观为白色透明不规则晶体，俗称“冰毒”,其具有精神依赖性强、复吸率高及神经毒性大等特点。长期使用对神经系统可产生明显的毒性作用，并对滥用者身心造成严重损害。有大量研究表明，多巴胺系统、小胶质细胞的激活、神经细胞凋亡和自噬等参与了METH诱导的神经毒性作用。但截至目前为止，METH诱导神经毒性作用和成瘾机制尚未阐明。在毒品问题全球化的影响下，毒品滥用问题持续蔓延，对社会危害更加严重。因此，寻找并开发新的治疗药物已成为解决当今毒品滥用问题的迫切需求。近年来，越来越多的研究关注于大麻二酚。

大麻(Marijuana)是全球使用最为广泛的毒品，其含有丰富的大麻素，主要包括四氢大麻酚(Tetrahydrocannabinol，THC)，又称Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)，大麻二酚(Cannabisdiol，CBD)，大麻环萜酚(Cannabichromene,CBC)、大麻酚(Cannabinol,CBN)、大麻萜酚(Cannabigerol,CBG)等，其中THC和CBD的含量最高。尽管这些化合物具有相似的化学结构，但它们具有不同的药理作用。大麻二酚(Cannabisdiol，CBD)是除四氢大麻酚外大麻的第二大活性成分，其缺乏精神刺激活性，其可与中枢神经系统多种药物靶点相互作用而广泛用于神经退行性疾病，脑外伤，中风和癫痫等神经系统疾病的治疗。CBD化学结构显示在Fig1b。此外，有研究表明，CBD可参与毒品如海洛因，可卡因和安非他明等成瘾的调节，其可降低药物的成瘾性和复发的可能性。CBD对毒品滥用引起的奖赏效应和神经毒性具有潜在治疗作用，但关于CBD对METH滥用引起的成瘾机制和神经毒性作用方面的研究报道较少，且作用机制尚不清楚。

Sigma受体是一种细胞内伴侣蛋白，包括为Sigma1R和Sigma2R。Sigma1R是定位在内质网膜上的小分子跨膜蛋白，主要聚集于内质网，其在内质网与线粒体联结的MAM膜上呈聚集分布，以及广泛分布在细胞膜以及核膜等细胞膜系统上。Sigma1R参与许多神经和精神疾病的调节，包括精神分裂症，抑郁症，中风，AD,ALS,PD等神经退行性疾病。此外Sigma1R可作为治疗药物滥用的潜在靶点，Sigma1R能够调节可卡因，METH，乙醇和尼古丁等多种药物滥用的行为效应。Sigma1R可通过改变神经递质和神经可塑性等对药物滥用机制进行调控。研究表明，Sigma1R参与调节可卡因和METH等精神兴奋剂的神经毒性，Sigma1R对METH诱导多巴胺能神经传递失调具有调节作用，METH可通过Sigma1R诱导伏隔核释放大量多巴胺而诱导明显神经毒性作用。阻断Sigma1R可抑制METH诱导ROS的产生和DA的释放。此外，Sigma1R可通过调节自噬参与METH诱导的神经元损伤。敲除Sigma1R可抑制自噬体和溶酶体的融合而导致自噬体的大量积累。因此，Sigma1R可能成为治疗毒品成瘾的潜在靶点，但Sigma1R对药物滥用成瘾机制的调节作用有待进一步研究。