[发明专利](E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐及晶形

说明书

本发明涉及(E)‑N‑{4‑[3‑氯‑4‑(2‑吡啶基甲氧基)苯胺基]‑3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉基}‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺的马来酸盐形式，制备结晶马来酸盐形式的方法，和有关的化合物，以及包含它们的药物组合物。所述马来酸盐可用于治疗癌、特别是受表皮生长因子受体家族激酶影响的那些癌。

本申请是申请日为2008年10月16日、申请号为201310576791.8、名称为“(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐及晶形”的发明申请的分案。申请日为2008年10月16日、申请号为201310576791.8、名称为“(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐及晶形”的发明申请是申请日为2008年10月16日、申请号为200880118789.3、名称为“(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐及结晶形式”的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐，其结晶形式，制备所述盐的方法，有关的化合物，包含所述马来酸盐的药物组合物，和它们的使用方法。(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐可用于治疗癌。

背景技术

衍生自3-羟基喹啉的化合物已表现出抗肿瘤活性，这使得它们可用作治疗各种癌的化疗剂，所述癌包括但不限于，胰腺癌，黑素瘤，淋巴管癌，腮腺瘤，巴雷特食管癌，食道癌，头颈癌，卵巢癌，乳腺癌，上皮样瘤，主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症，结肠息肉和结直肠癌以及前列腺癌。衍生自3-氰基喹啉的化合物的实例在美国专利6,002,008；6,432,979和6,288,082中被公开并显示出具有抗肿瘤活性。某些3-氰基喹啉化合物的一个限制是：它们在游离碱形式下不溶于水。

特定化合物作为其盐、水合物和/或任何多晶型物的结晶形式通常是制备药物的容易性，制剂的稳定性、水溶性、储存稳定性、制剂的容易性和体内药理学的一个重要的决定因素。在某些方面诸如制备的容易性、稳定性、水溶性和/或优异药代动力学方面被认为是关键时，一种结晶形式可能优于另一种结晶形式。(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺盐的结晶形式比游离碱具有更高的水溶性，但是稳定，完成了对稳定的、结晶的、水溶性形式的并选择性抑制激酶活性并从而抑制细胞增殖和肿瘤发生的被取代的3-氰基喹啉化合物的未满足的需要。

发明内容

本发明提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐的结晶形式，其已被分离并被表征为：无水形式，一水合物形式，以及无水形式和一水合物形式的混合物(被称为部分水合形式)。本发明还涉及使用该马来酸盐及其结晶形式的方法，以及包含它们的药物制剂。

本发明提供了无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(I形)的分离的结晶形式，其通过差示扫描量热法(DSC)表征，表现出在约196-204℃范围内的开始温度，在该温度下发生熔化和分解。