[发明专利]基于空间非均匀聚焦涡旋声场的相变纳米液滴调控方法

说明书

本发明提供一种基于空间非均匀聚焦涡旋声场的相变纳米液滴调控方法，通过调节球形聚焦超声换能器阵元间的相对功率和相位，产生声压非对称分布、环状波腹上存在声压极大值的非均匀聚焦涡旋声场，利用这一非均匀聚焦涡旋声场，将分散的相变纳米液滴聚集为微米尺寸的团状液滴聚集体，从而显著降低相变纳米液滴的相变阈值，利用单个微秒级短脉冲作用于聚集的相变纳米液滴，进而诱导液滴相变，聚集体中液滴的纳米尺寸分布确保了相变微泡的振动活性。本发明使得活体条件下相变纳米液滴的声调控具有更高的灵活度和安全性。

技术领域

本发明属于超声物理、超声检测与控制领域，具体涉及一种基于空间非均匀聚焦涡旋声场的相变纳米液滴调控方法。

背景技术

近年来，纳米载体在药物传递过程中的时空可控性已引起材料化学及药物传递领域的高度重视，各个学科也发展了相应的技术和方法，其中超声介导的靶向药物传递技术因其无创及良好穿透性等优势成为了该研究方向的一大热点。目前，在超声领域，由全氟化碳和包膜(脂质、蛋白质、表面活性剂等)组成的相变纳米液滴在实现药物的时空控释方面展现了巨大的潜力。在一定强度的超声作用下，相变纳米液滴会发生相变，转变为相变微泡，该现象也被称为声致液滴气化，对应液滴相变所需的最小声压即为其相变阈值。研究表明，相变微泡与超声相互作用时产生的微流和剪切应力可以促进药物的外渗并增强细胞通透性，从而促进药物在细胞中的原位吸收。目前相变纳米液滴在超声热消融、超声溶栓、血脑屏障开放等领域已得到广泛应用，然而液滴发生相变所需最小声压高于临床安全声压阈值(为FDA批准的诊断超声最高声压的四倍)，因而存在损伤健康组织和器官的风险。尽管大尺寸的微米液滴相变所需声压较低，但液滴相变产生的相变微泡尺寸往往过大，而过大尺寸的相变微泡在超声作用下的振动活性较差，导致了大尺寸相变微米液滴辅助超声治疗时效率较低。

为保证相变液滴辅助超声治疗时的高效性和安全性，避免超声治疗过程中因声压过高而对周围组织或器官造成附加损伤，如何降低相变纳米液滴的相变阈值并保证其对应相变微泡的振动活性成为相变纳米液滴调控的主要研究问题。研究表明，在一定的浓度范围内，液滴相变所需的最小声压随着浓度的升高而降低，然而，过高浓度的相变纳米液滴会使得机体产生心律失常甚至死亡等副作用。有学者证明，相变微米液滴因其球形结构而对入射声波具有聚焦作用，使得液滴内部声波聚焦点处的声压幅值相对于入射声波扩大数倍甚至数十倍，且该聚焦放大作用随着液滴尺寸的增加而增大，因此相变微米液滴具有比纳米液滴更低的相变阈值。基于此，有学者利用超声驻波场将血管内分散的相变纳米液滴聚集形成微米尺寸的液滴聚集体，利用液滴聚集体对入射声波进行聚焦放大，进而显著降低液滴相变的声压阈值，同时使得聚集后相变纳米液滴产生与聚集前相似尺寸分布的相变微泡，从而保证超声作用下相变微泡的振动活性。

然而，超声驻波场的产生需要两个对称放置的超声换能器或相对放置的一个超声换能器和一个声反射板，并且要求被操控微粒位于换能器之间，因此极大地限制了其在实际应用时的空间可操控性。此外，超声驻波场中存在多个波节与波腹交替分布的现象，因而会在靶向区域外随机捕获其它粒子，并且多个波腹的存在也会造成靶向区域外声压次极大值的出现，进而产生安全隐患。因此，为了实现活体条件下相变纳米液滴的灵活声操控，促进基于超声的液滴操控技术在临床的应用，急需发展出一种更加安全、灵活的相变纳米液滴声操控技术。

微粒声调控技术中，基于涡旋声场的声操控通过调节超声涡旋换能器相邻阵元间的相位在涡旋声场中心形成低声压区域，即声势阱，从而完成对粒子的空间操控。相对于超声驻波场，涡旋声场可以由位于靶向区域一侧的单个超声换能器或换能器阵列产生，因而其在活体条件下具有高度的空间可操作性，并且涡旋声场特有的轨道角动量可以实现对声场内粒子的旋转操控。然而，目前文献中所用涡旋声场主要是声场内声压对称分布的均匀涡旋声场，并且集中于对微粒和微泡的声操控研究。在均匀涡旋声场中心区域，微粒和微泡将会被聚集在涡旋中心低声压区域(即波节)进而形成团状聚集体，而相变纳米液滴由于其声阻抗特性的差异将会在声辐射力作用下聚集在涡旋中心外围高声压带区域(即波腹)，形成较大直径的环状聚集，导致均匀聚焦涡旋声场作用下相变纳米液滴聚集程度较低，并且不利于液滴辅助聚焦超声治疗中作用区域的精准控制。