[发明专利]4-苯基丁酸钠盐在制备治疗I型Bartter综合征药物中的应用

说明书

本发明公开了4‑苯基丁酸钠盐在制备治疗I型Bartter综合征的药物中的应用。本发明能增加NKCC2突变体L463S、L479V的膜蛋白表达，改善突变体蛋白的构象稳定性，从而提高加工和运输成熟蛋白至细胞表面，最终提高转运体的功能，特别适用治疗由SLC12A1基因突变所致的I型Bartter综合征。

技术领域

本发明涉及化学医药领域。具体涉及4-苯基丁酸钠盐在制备治疗I型Bartter 综合征药物中的应用，特别是制备治疗由SLC12A1基因突变所致的I型Bartter 综合征药物中的应用。

背景技术

Bartter综合征(Bartter Syndrome,BS)是一组临床表现为低钾代谢性碱中 毒、肾素血管紧张素-醛固酮系统激活、血压正常或偏低为特点的遗传性肾小管 性疾病，遗传方式主要为常染色体隐性遗传。随着近代分子生物学技术的发展， 至少有6个突变基因被证实是Bartter综合征的致病基因，根据这些致病基因不 同，Bartter综合征从分子遗传学角度又可分为6个亚型，即Ⅰ-Ⅴ型Bartter综合 征和Gitelman综合征。其中I型Bartter综合征在临床上属于新生儿Bartter综合 征(OMIM,#601678)，一般在婴儿期发病，因在髓袢升支粗段肾小管上皮细胞 管腔膜上表达的K⁺-Na⁺-2Cl共同转运体NKCC2蛋白功能缺失所致。I型Bartter 综合征患儿多早产，出生后可见低钾血症、低氯血症、代谢性碱中毒，若不及 时诊治，新生儿期有可能死于酸碱紊乱和重度脱水。因此，新生儿型Bartter综 合征相关SLC21A1基因突变检测及基因突变功能研究是其早期诊断、早期治疗 的关键，应该得到足够的重视。

SLC12A1基因缺陷属于先天性遗传疾病，目前治疗手段尚无法治愈，只能 采取对症支持治疗，重点在于降低尿钙水平和预防肾结石形成，但患者多在成 年期出现肾脏钙化及肾结石，部分患者出现进行性肾功能衰竭，严重影响患者 的生活质量。如不正确治疗可能会导致严重电解质紊乱、感染、生长发育迟滞、 肾功能不全甚至危及生命。因此开发新的药物治疗新生儿型Bartter综合征，改 善患儿的健康非常必要。

近年来的研究显示对遗传性疾病致病基因突变进行功能研究，通过化学分 子伴侣类药物使滞留于内质网的突变蛋白恢复构象和膜定位是目前遗传病治疗 的新方法。囊性纤维化是由于囊性纤维化跨膜调节基因(CFTR基因)突变引起 的一种严重遗传性疾病，2015年美国FDA批准了Orkambi新药用于治疗囊性 纤维化F508del突变型患者。F508del突变的结果可引起蛋白质错误折叠，造成 细胞的加工和运输缺陷，引起目标蛋白降解，减少细胞表面CFTR的数量。 Orkambi可改善F508del CFTR的构象稳定性，从而提高加工和运输成熟蛋白至 细胞表面。进行性家族性肝内胆汁淤积症2型是一种常染色体隐性遗传病，由编码胆盐输出泵蛋白(BSEP)的ABCB11基因突变引起的，BSEP蛋白表达于 肝细胞的胆管膜上。Gonzales E等发现四例错义突变致病的PFIC2患儿是由于 突变的BSEP蛋白错误定位，肝细胞胆管膜上并没有检测到BSEP蛋白的表达， 给予四名患儿维持原口服药UDCA和利福平剂量不变的同时，采取口服分子伴 侣类药物4-苯基丁酸钠盐(4-PBA)150-250mg/kg/d进行治疗，发现4-PBA可以 增加患儿肝细胞胆管膜上BSEP的表达，部分性地纠正BSEP定位。

4-苯基丁酸钠盐(4-PBA)，化合物分子式：C₁₀H₁₁NaO₂，结构式如下：

Norihiko Yokoi等的体外和体内实验结果显示4-PBA对于由LGI1基因内质 网滞留型突变引起的家族性颞叶外侧癫痫有治疗作用。但是目前对于4-PBA治 疗I型Bartter综合征还未有报导。

发明内容

本发明提供了4-苯基丁酸钠盐在制备治疗I型Bartter综合征的药物中的应 用。所述的I型Bartter综合征是由SLC12A1基因突变导致的。