[发明专利]β-淀粉样蛋白环状核糖核酸、多肽及其应用

说明书

本发明公开一种β‑淀粉样蛋白环状核糖核酸、多肽及其应用。本发明发现APP基因能够通过反向剪接生成来自Aβ编码区的多种环状RNA，命名为β‑淀粉样蛋白环状核糖核酸circAβ。借助于新建立的环状RNA研究方法，鉴定出多种由circAβ产生的多肽，并且此类多肽可被进一步加工形成Aβ，进而在原代神经元培养物中形成β‑淀粉样蛋白斑块，体现了AD神经病理学的关键标志。circAβ及其翻译的蛋白代表AD治疗中的新靶点。

技术领域

本发明涉及β-淀粉样蛋白(Aβ)领域，具体地涉及β-淀粉样蛋白环状核糖核酸circAβ、由其产生的多肽以及在阿尔茨海默病预防、治疗或诊断中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症之一，占大约70％。AD是一种记忆能力下降和认知功能障碍为显著特征的神经退行性疾病。作为与衰老相关的疾病，阿尔茨海默病最大的已知危险因素是年龄增加。阿尔茨海默病的病因在于不溶性β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的积累和tau蛋白过度磷酸化。已经证明，APP(β-淀粉样蛋白前体蛋白)和早老素基因(参与P蛋白水解加工APP蛋白)中的突变加速了Aβ多肽的积累。Aβ的聚合导致毒性低聚物，其又聚集成不溶性β-淀粉样蛋白斑块(Aβ斑块)，这一过程最终导致tau蛋白过度磷酸化。随后其在神经元内形成神经原纤维缠结而引发复杂的下游反应，最终导致神经元死亡。这种由于基因突变导致神经退行性病理，被称为家族性阿尔茨海默病。各种突变在家族性阿尔茨海默病中的作用已经被研究清楚；然而，这种家族性阿尔茨海默病占所有病例的不到1-5％。最常见的阿尔茨海默病形式是“散发性”的。这种类型的阿尔茨海默病对于65岁或以上的患者是常见的，并且潜在的遗传或分子原因仍然是未知。尽管家族性和散发性阿尔茨海默病形式之间存在潜在的遗传差异，但两种疾病亚型在疾病发展的各种病理生理学相关方面共享重叠，即特别是Aβ积累的逐渐增加导致的神经损伤。然而在临床研究中发现，大部分的阿尔茨海默病病人并没有APP以及相关基因的突变。同时，在老鼠大脑中过表达正常的APP蛋白，并不能产生显著的Aβ斑块。这些研究表明由APP蛋白酶解产生的Aβ并不是最重要的Aβ来源。因此最为关键且致病的Aβ从何而来仍是巨大的未知。找到真正Aβ的来源是诊断、预防和治疗阿尔茨海默病的关键。

发明内容

在深入研究后发明人发现，阿尔茨海默病关键基因APP在体内能够合成与Aβ相关的环状RNA(被命名为β-淀粉样蛋白环状核糖核酸，circAβ)，并被翻译和加工成阿尔茨海默病关键致命因子Aβ多肽，并在短时间内在原代神经细胞外形成Aβ斑块，表明circAβ编码的Aβ具有重要的致病潜力。由于circAβ的转录与翻译并不需要APP基因的突变，它所编码的且具有神经毒性的Aβ能极好地解释为什么正常人群随着老龄化也会产生阿尔茨海默病。至少部分地基于此发现而完成了本发明。

本发明不仅揭示了在正常人体中全新的和最为主要的Aβ生成途径，而且还提供了一种关于阿尔茨海默病发病的全新机制，同时也为今后针对该疾病的诊断、预防和治疗提供了一个全新靶点。

附图说明