[发明专利]DKC1与HIF-1α在协同治疗结直肠癌中的应用

说明书

本发明公开了DKC1与HIF‑1α在协同治疗结直肠癌中的应用。本发明实验证明HIF‑1α和VEGF表达与DKC1表达呈正相关。DKC1通过调节HIF‑1α/VEGF信号通路抑制血管生成进而抑制肿瘤迁移和侵袭，因此DKC1、HIF‑1α、VEGF均可成为治疗结直肠癌的药物靶标，同时抑制DKC1和HIF‑1α/VEGF对治疗结直肠癌可产生协同增效作用。

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及DKC1与HIF-1α在协同治疗结直肠癌中的应用。

背景技术

结直肠癌(CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。CRC的发病率在人类肿瘤中排名第三，死亡率在恶性肿瘤中排名第二。大多数CRC患者已经处于初步诊断的晚期阶段，5年生存率较低。大约25％的CRC患者在初次就医时有肝转移。数据显示，大约45％的CRC患者由于常规治疗后的耐药性和肿瘤转移而最终死于该疾病，并且患有CRC的患者的80％-90％的肝转移未能进行根治性切除。因此，寻找CRC的潜在生物标志物的研究对于早期CRC诊断和治疗是重要的。

先天性角化不良1(DKC1)基因，因其突变导致先天性角化不良症(DC)而被发现。先天性角化不良症这是一种罕见的遗传性综合征，表现为口腔粘膜白斑，指甲营养不良和非自然网状皮肤色素沉着。许多研究表明，DC的发生可以增加许多疾病的发病率，如再生障碍性贫血，骨髓衰竭综合征(BMFSs)和肺纤维化。由DKC1编码的Dyskerin是一种核仁蛋白，位于Xq28。Dyskerin是端粒酶核糖核蛋白复合物的重要组成部分，对端粒酶核糖核蛋白复合物的功能稳定性有重要影响。这种现象主要是由于DKC1参与端粒酶和端粒酶逆转录酶的产生。DC患者的端粒长度明显短于正常人。DKC1在H/ACA小核仁核糖核蛋白的加工中也起着重要作用，是正常核糖体生物合成所必需的。

当恶性肿瘤迅速增殖时形成缺氧区域。在适应缺氧微环境时，肿瘤细胞激活多种信号通路，并产生大量调节因子，促进肿瘤对缺氧的耐受性，肿瘤转移能力降低了对放疗和化疗的敏感性。缺氧诱导因子1(HIF-1)是由缺氧激活的转录因子。HIF-1由两个亚基组成，即α和β。HIF-1α亚基可以通过氧浓度调节，其表达与缺氧程度呈正相关。HIF-1α在肿瘤转移，增殖和血管生成中也起着至关重要的作用。随着恶性肿瘤继续生长，实体瘤的缺氧状态变得严重，这增加了HIF-1α的表达。HIF-1α过表达进一步诱导其下游靶基因VEGF的表达并参与肿瘤血管生成和转移。在CRC中，HIF-1α表达异常增加并在CRC的恶性进展中起重要作用。

现有技术未报道DKC1和HIF-1α在抑制肿瘤方面具有协同增效作用。

发明内容

为了填补现有技术空白，本发明提供了一种治疗结直肠癌的药物靶标，所述药物靶标包括DKC1，该药物靶标可用于开发治疗结直肠癌的药物。

进一步，所述药物靶标还包括HIF-1α或其靶基因。

在本发明的具体实施方案中，所述靶基因是VEGF。

本发明还提供了一种治疗结直肠癌的药物，所述药物包括抑制DKC1的试剂。

本发明所涉及的上述试剂包括抑制DKC1本身或其上下游分子的表达或活性的试剂。

本发明所涉及的上述试剂种类不限，只要其能抑制DKC1本身或其上下游分子的表达或活性即可，这样的试剂包括化学物质、RNAi、反义寡核苷酸和天然提取物。

进一步，所述药物包括抑制HIF-1α或其靶基因的试剂。上述试剂种类不限，只要其能抑制HIF-1α或其靶基因的表达或活性即可。

更进一步，所述药物包括抑制HIF-1α或VEGF的试剂。上述试剂种类不限，只要其能抑制HIF-1α或VEGF表达或活性即可。