[发明专利]左旋四氢巴马汀在治疗抑郁症、双相情感障碍等相关疾病及躁狂症和焦虑症的应用

说明书

基于小鼠在不同行为实验中的反应，化合物左旋四氢巴马汀被发现同时具有多种抗精神疾病的效用：如在悬尾测试中所显示的抗抑郁效用；在社交和社会新颖性偏好测试中所显示的抗社交焦虑效用；在抗躁狂测试中所显示的抗躁狂发作效用；在合并抗抑郁作用及抗躁狂作用而得到的抗双向情感障碍作用；及在高架十字迷宫测试中所显示的抗焦虑作用。在显示这一系列药用作用所需给予小鼠的用药剂量远低于镇痛用药剂量。这些研究结果表明，左旋四氢巴马汀可用作治疗药物，用于治疗按精神疾病诊断与统计手册第五版(DMS‑5)所定义为“抑郁性障碍”，”社交焦虑障碍”，“双相情感障碍及相关疾病”，“躁狂发作”和“焦虑障碍”等精神疾病。

技术领域

本发明涉及应用左旋四氢巴马汀(“l-THP”)作为治疗双相情感障碍、抑郁症和焦虑症的药剂。

背景技术

抑郁是处于情绪低落和厌恶活动的一种状态。焦虑症是指焦虑情况提升至异常水平，产生恐慌、包括社交焦虑和广泛性焦虑等症状。双相情感障碍(BD)约占全球人口3-5％，患者会出现情绪异常和人格障碍，自杀率比一般人群高60倍(Leahy 2007)，而美国自1998年发病的BD患者估计已带来240亿美元的财政负担(Begley et al 2001)。BD和重性抑郁症均会影响患者的人际关系和社会认知能力(Depp et al 2010；Cusi et al 2012)。通过基因组分析，揭示了Trpm2基因(基因编码钙通透性阳离子通道)和BD之间的关联，并且于Trpm2第11个和第15个外显子中分别发现D543E及R755C的序列突变(Kostyrko et al2006；McQuillin et al 2006)。基于Crawley社交和社会新颖性偏好试验(Jang et al2015)，Trpm2基因敲除小鼠显示出双相情感障碍的相关行为，如焦虑和社交能力下降。虽然对上述这三种主要精神疾病的致病原因所知贫乏，但它们对个人健康及社会负担有着很深远的影响。因此，有迫切需要寻找有效而不会诱发严重不良副作用的治疗方法。

药用植物延胡索(Rhizoma Corydalis yanhusuo WT Wang)，要是与白芷(Angelicae dahuricae)一起使用，可有效减轻痛楚(Yuan et al.，2004)。它内含dl-四氢巴马汀(“dl-THP”)，口服给药小鼠能诱导抗焦虑作用(Leung et al.，2003)。而其异构体l-四氢巴马汀(“l-THP”)是一种多巴胺受体拮抗剂，可用于治疗药物成瘾(Xu et al，1989；Bei and Mantsch 2012；Liu et al 2009；Zhao et al，2014)。在中国的药品市场，它以罗通定片剂进行销售，具镇痛镇静作用，属受监管药物，口服剂量为60-120mg，每日1-4次，这显示60-120mgl-THP为人类安全使用剂量。近年，l-THP被发现能治疗小鼠创伤后应激障碍(PTSD)，有效剂量为每日腹腔注射50mg/kg，而10or 20mg/kg剂量则未见成效。根据精神疾病诊断与统计手册第五版(DMS-5)，PTSD被归类为“创伤和压力源相关疾病”，而非“抑郁症、双相情感障碍相关疾病和焦虑症”等类别。

发明内容

本发明涉及应用左旋四氢巴马汀(“l-THP”)作为治疗抑郁症、双相情感障碍和焦虑症的药剂。

给予低剂量l-THP，小鼠于尾悬试验中的不动时间明显缩短，这显示l-THP可应用于抑郁症治疗上。

通过给予小鼠低剂量l-THP及进行各种行为测试，显示了l-THP能用于治疗双相情感障碍及相关疾病。在尾部悬吊试验中，l-THP的抗抑郁作用可见于小鼠的不动时间缩短；另使用三隔间装置所进行的Crawley社交和社会新颖性偏好测试，受药小鼠的社交能力提升；而苯丙胺行为敏化小鼠在给予l-THP后的活动能力评估，亦显示出l-THP具抗躁狂作用及有效抑制躁狂发作活动。

给予低剂量l-THP，小鼠于高架十字迷宫测试中停留在开放臂的时间增加，这显示l-THP可应用于焦虑症治疗上。

其他事物和方法的特点，一部分是显而易见的，而一部分将在下文中显示。