[发明专利]一种反式对异丙基环己基甲酸的生产方法

说明书

本发明公开一种反式对异丙基环己基甲酸的生产方法，所述的生产方法的反应过程如下式所示，，在反应过程中，使用二氧化硅负载的KNH2的固体催化剂，在130‑160℃的条件下反应4‑6小时。使用本发明的固体催化剂生产反式对异丙基环己基甲酸收率高，反应速率快，从而大大节省成本。

技术领域

本发明涉及催化反应领域，更具体地，涉及一种反式对异丙基环己基甲酸的生产方法。

背景技术

那格列奈（英文名：Nateglinide ），是D-苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药，其作用机理主要为通过与胰岛B细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌；是一种新型的餐时血糖调节剂，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。

反式对异丙基环己基甲酸是那格列奈的中间体。

欧洲专利EP196222公开了一种那格列奈的合成工艺：以对-异丙基苯甲酸为原料，经氢化得4-异丙基环己基甲酸顺反异构体的混合物，其甲酯衍生物在氢化钠作用下进行构型转化、水解，得反式对异丙基环己基甲酸。构型转化需要使用氢化钠，虽然产率高，但是反应条件要求苛刻，操作不便。目前也有人使用氢氧化钠作为催化剂，但是收率较低，仅为50%左右。

发明内容

本发明的目的在于提高反式对异丙基环己基甲酸的收率。

根据以上发明目的，首先公开一种反式对异丙基环己基甲酸的生产方法所述的生产方法的反应过程如下式所示，

在反应过程中，使用二氧化硅负载的KNH₂的固体催化剂，在130-160℃的条件下反应4-6小时。

优选地，所述的二氧化硅负载的KNH₂的固体催化剂的成产方法为将金属钾在氨溶液中负载到二氧化硅上，真空煅烧后获得。

优选地，所述的利用以下反应获得结构式II，

利用二氧化铂作为催化剂，加氢，使得化学结构式I中的苯环打开，生成结构式II。

优选地，所述的氢气的压力1-2MPa。

优选地，所述结构式II的化合物与二氧化硅负载的KNH₂的固体催化剂的质量比为1:2-3。

优选地，反应完成后冷却至30℃以下，然后加入甲醇水溶液，静置，分出下层溶液，再对下层溶液冷却至0-5℃，用浓硫酸酸化至pH小于4，搅拌，析出大量固体，干燥后，获得反式对异丙基环己基甲酸白色结晶。

本发明的优点在于

使用二氧化硅负载的KNH₂的固体催化剂后，异构转化的时间短，收率高，时间可以缩短到4-6小时，收率可以提高至90%以上，反应时间的降低和收率的提高均可以大幅度的降低生产成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。

实施例1

S1. 将10g枯苠酸（结构式I）溶于100ml乙酸，利用二氧化铂作为催化剂，加氢，使得化学结构式I中的苯环打开，生成结构式II，

S2. 使用5g二氧化硅负载的KNH₂的固体催化剂，在160℃的条件下反应4小时，得到结构式III，