[发明专利]小分子药物的细胞色素P450代谢位点预测方法

说明书

本发明提供一种小分子药物的细胞色素P450代谢位点预测方法，采用基于支持向量机分类器的机器学习模型WhichCyp，对小分子属于细胞色素P450酶亚型1A2,2C9,2C19,2D6及3A4中一种或几种亚型的底物进行预测；利用基于卷积神经网络的机器学习模型对相应亚型的细胞色素P450酶对小分子药物的代谢位点进行预测排序；对完整的细胞色素P450酶体系与完整的分子的热力学及动力学相互作用进行计算评估；对各个构象进行较高精度的MMGBSA计算，得到不同的小分子构象与细胞色素P450酶的结合能；利用收集到的小分子训练集对流程进行训练，直到预测准确率80%为止。本发明提高了预测的准确性。

技术领域

本发明属于药物代谢技术领域，具体涉及小分子药物的细胞色素P450代谢位点预测方法。

背景技术

WhichCyp是以PubChem Bioassay 1851作为数据集开发的基于支持向量机分类器的机器学习模型。该模型可以预测小分子属于细胞色素P450酶亚型1A2, 2C9, 2C19, 2D6及3A4中的某一种或某几种亚型的底物。

SMARTCyp是计算了139个小分子片段与细胞色素P450酶催化反应中心的能垒，形成一个小型数据库。预测小分子代谢位点时，按照对应的片段，计算小分子各位点的能垒排序。该方法对细胞色素P450酶2D6, 2C亚型进行预测，主要是根据小分子中原子与COO^-和NH₃⁺的距离对能垒排序进行调整。

WhichCyp仅能预测小分子属于哪一种细胞色素P450酶亚型的底物，而不能预测具体的小分子的代谢位点。

SMARTCyp仅计算了139个小分子片段与细胞色素P450酶催化反应中心的能垒，能够覆盖到的化学空间非常有限，不一定能够覆盖到需要预测的小分子，因此预测过程中将存在较大近似。对于细胞色素P450酶2D6, 2C亚型的代谢位点的预测也存在较大近似，其他亚型则无法进行区分。

SMARTCyp对于包含超过40个非氢原子的小分子，通常预测的结果与实验结果不一致，可能是由于较大的小分子的代谢位点受小分子与细胞色素P450酶的结合模式影响较大。

现有的预测方法都存在较多近似，且预测不同的细胞色素P450酶亚型对小分子的代谢位点时，仅基于小分子的结构进行预测，没有考虑不同亚型的P450酶催化反应中心附近的残基对代谢位点的影响。

发明内容

药物分子进入人体后可能被细胞色素P450酶代谢而失活，本发明提供小分子药物的细胞色素P450代谢位点预测方法，可以预测小分子药物可能被细胞色素P450代谢的位点，从而可以对该位点进行修饰，例如氘代，氟代及其他的取代基修饰，延长药物作用的时间，维持较好的药效。

所采用的技术方案为：

小分子药物的细胞色素P450代谢位点预测方法，包括以下步骤：

（1）采用基于支持向量机分类器的机器学习模型WhichCyp，对小分子属于细胞色素P450酶亚型1A2, 2C9, 2C19, 2D6及3A4中一种或几种亚型的底物进行预测；

（2）利用基于卷积神经网络的机器学习模型对相应亚型的细胞色素P450酶对小分子药物的代谢位点进行预测排序；

（3）对完整的细胞色素P450酶体系与完整的分子的热力学及动力学相互作用进行计算评估；

从Protein Data Bank网站中下载第一步WhichCyp预测的细胞色素P450酶亚型的晶体结构，利用分子对接工具Autodock进行小分子药物与细胞色素P450酶的对接，并得到小分子药物与细胞色素P450酶结合的不同的构象；

（4）对各个构象进行较高精度的MMGBSA计算，得到不同的小分子构象与细胞色素P450酶的结合能；