[发明专利]阿魏酰胺衍生物及其医药用途与晶体结构

说明书

本发明涉及式Ⅰ所示阿魏酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，及其药物组合物和晶体结构以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：其中，R、R¹选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R²选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧甲基、C1～C4烷氧基羰甲基；R³选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、硝基、烷氧羰基、烷酰基、1‑咪唑基、1,2,4‑三唑‑1‑基或1‑(甲氧基亚氨基)烷基。

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其晶体结构与应用，具体是阿魏酰胺衍生物、其晶体结构及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

2012年，Li等[BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2012,22(19):6085-6088]通过把阿魏酸羧基端酯化后引入不同的杂环片段，设计合成多系列阿魏酸衍生物，活性测试结果发现阿魏酸衍生物对肺癌、黑色素瘤和乳腺癌等广谱癌细胞系具有普遍的生长抑制效果。构效关系发现，引入苯磺酰氟呋喃硝酸盐片段的化合物A抑制作用较好，其对上述广谱癌细胞系均具较好的生长抑制效果，IC₅₀值在0.40～2.88μM范围内。

X＝(CH₂)₂O，(CH₂)₂CH(CH₃)O，(CH₂)₄O，(CH₂)₂O(CH₂)₂O

2016年，Kumar等[Medicinal Chemistry Research,2016,25(6):1175-1192]设计合成了多种阿魏酸单双酰胺衍生物并进行了抗肿瘤和抗氧化活性测试。活性测试结果发现，阿魏酸羧基端成酰胺之后，抗增殖活性和抗氧化活性都有所提高，含有阿魏酸酰胺衍生物中含杂环胺片段的抗增殖活性普遍高于含苯胺片段的活性。其中化合物B1的整体抗增殖活性最好，对乳腺癌MDA-MB-231、肺癌A549细胞、肝癌HepG2细胞和宫颈癌HeLa细胞的抑制活性IC₅₀值分别为7.29±2.72μM、8.13±3.11μM、9.88±4.67μM和8.75±3.72μM；而在抗氧化活性中阿魏酸双酰胺衍生物B2活性最好，EC₅₀值为18.37±2.74μM。

等[Farmacia,2016,64(5):717-721]将阿魏酸与2-氮杂环丁酮衍生物以酰胺形式拼接设计合成了系阿魏酸的2-氮杂环丁酮衍生物C。DPPH和ABTS⁺自由基清除实验测试发现，当取代基R为4位卤原子取代时，抗氧化活性相对阿魏酸有所提高，尤其R＝4-F时的化合物活性最好，在两种抗氧化活性测试实验中的EC₅₀值分别为3.81±0.35μg/mL和6.05±0.02 μg/mL，其活性与阳性对照物抗坏血酸(EC₅₀值分别为5.21±0.02μg/mL和5.23±0.06μg/mL)相当甚至更好。同时体外牛血清白蛋白(BSA)变性试验发现，该类化合物的抗炎作用均优于阿魏酸本身，且仍然是R＝4-F时抗蛋白变性作用最好，其活性与阳性对照物双氯芬酸相当。

R＝H,2-OH，2-NO₂，4-Cl，4-F，4-Br

早在2004年刘艾林等[计算机与应用化学,2004,35(2):177-180]通过虚拟筛选的方法，筛选出部分待测化合物，再建立NA的高通量筛选模型，进而对这些化合物进行H3N2型流感病毒NA抑制活性评估，从中发现的2个具有阿魏酸片段的化合物D1和D2表现出了较好的NA抑制活性，其IC₅₀值分别为0.11μM和2.4μM。