[发明专利]一种用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物

说明书

本发明属于1，2，5‑噁二唑衍生物技术领域，具体涉及一种用作吲哚胺2，3‑双加氧酶的抑制剂的1，2，5‑噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐。所述用作IDO抑制剂的1，2，5‑噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如下式Ⅰ所示：本发明提供了一种结构新颖的通式化合物I；实验结果表明，本发明提供的实施例中部分化合物同时具有优异IDO抑制活性及渗透性能。本发明提供的实施例化合物有望作为肿瘤分子免疫治疗药物上市用于癌症的治疗。

技术领域

本发明属于1，2，5-噁二唑衍生物技术领域，具体涉及一种用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物。

背景技术

色氨酸(Trp)是生物合成蛋白、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)所需要的一种必需氨基酸。酶吲哚胺2，3-双加氧酶(又称为INDO或IDO)催化将L-色氨酸降解为N-甲酰基-犬尿氨酸的第一和限速步骤。在人细胞中，由IDO活性导致Trp耗竭是著名的γ干扰素(IFN-γ)-诱导型抗微生物效应机制。IFN-γ刺激诱发IDO的激活，其导致Trp耗竭，因而抑制依赖Trp的细胞内病原体例如鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)和沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)的生长。

研究表明，IDO还在诸多过程中起作用，如其可能在肿瘤排斥过程中起作用(Daubener等人，1999，Adv.Exp.Med.Biol.，467：517-24；Taylor等人，1991，FASEB J.，5：2516-22)；免疫抑制(Logan等人，2002，Immunology，105：478-87)。几项证据还表明，IDO在哺乳动物怀孕、肿瘤耐药性(tumor resistance)、慢性感染和自身免疫性疾病等过程中起作用。

所以，有效抑制IDO可升高小鼠HIV模型中的病毒特异性T细胞水平，同时减少感染病毒的巨噬细胞的数目(Portula等人，2005，Blood，106：2382-90)。

目前，已有较多开发治疗或预防IDO相关疾病(例如上述那些疾病)的IDO的小分子抑制剂。例如，在US 2006/0258719和US 2007/0185165中报道了噁二唑和其它杂环IDO抑制剂。WO 2004/094409中报道了具有吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)抑制活性的化合物；且美国专利申请公布号2004/0234623涉及通过联合施用吲哚胺-2，3-双加氧酶的抑制剂和其它治疗形式来治疗癌症或感染患者的方法。

又如Incyte公司过高通量筛选获得了一系列N-羟基脒类衍生物，并在中国布局了相应的专利申请CN200980134351.9，该专利公开了式Ⅰ结构的用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-二噁唑。

但是，目前，吲哚胺-2，3-双加氧酶抑制剂的研发均处于早期，已公开的IDO抑制剂还无法兼顾抑制活性、药代动力学和安全性等多方面的性能以满足临床生产的需要。

因此，市场上迫切需要开发出新结构的IDO酶活性抑制剂。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种同时具有优异IDO抑制活性和渗透性的用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物。

为了实现上述发明目的，本发明的其中一个技术方案提供如下式Ⅰ的用作IDO抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐，

其中，R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10羟烷基、或取代或未取代的C1-C10烷氧基；

R为-X-Z-A，所述X选自氧原子或亚甲基；