[发明专利]昔萘酸甲哌卡因及其长效缓释制剂

说明书

本发明公开了一种昔萘酸甲哌卡因，它是甲哌卡因与昔萘酸反应后生成的盐，本发明还公开了一种甲哌卡因长效缓释制剂，它含有所述的昔萘酸甲哌卡因。药代动力学试验结果表明：本发明能够显著降低甲哌卡因的达峰浓度，延长其半衰期。药效试验结果表明：本发明能显著延长动物的麻醉时间。另外，本发明还具有很高的安全性。

技术领域

本发明涉及一种新的甲哌卡因盐，尤其是昔萘酸甲哌卡因盐，本发明还涉及一种甲哌卡因长效缓释制剂，属于医药技术领域。

背景技术

甲哌卡因，化学名为N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基哌啶-2-甲酰胺，其化学结构如下：

甲哌卡因是一种新型的局麻药，目前临床常使用其盐酸盐的制剂，即盐酸甲哌卡因注射液，主要用于外科手术麻醉以及术后疼痛的治疗。但是盐酸甲哌卡因注射液的体内生物半衰期短，使得一次性给药局部麻醉持续时间短。目前，进行临床局部麻醉时需小剂量频繁给药以维持有效治疗浓度，医护费用相对较高。剂量较大时，有效治疗浓度的维持时间延长，但最大血药浓度C_max超出治疗窗，导致副反应。因此，开发甲哌卡因的长效注射制剂，可在较长时间内维持药物的有效治疗浓度，大大降低副作用的发生，使病人免受多次给药的痛苦，提高患者的顺应性，具有很好的临床开发前景。

昔萘酸，又名1-羟基-2-萘甲酸，其化学结构如下：

昔萘酸不溶于水，是一种医药中间体，目前已有将其用于制备长效β2-受体激动剂，并已有昔萘酸沙美特罗产品上市，主要用于治疗哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种新的甲哌卡因盐，即昔萘酸甲哌卡因盐，本发明的另一目的是提供一种甲哌卡因长效缓释制剂，它含有所述的昔萘酸甲哌卡因盐。

昔萘酸不溶于水，发明人将甲哌卡因与昔萘酸制成水溶性低的盐，进而获得一种甲哌卡因的新盐型——昔萘酸甲哌卡因，该新盐型利用自身的溶解特性即可实现控制药物释放的技术效果，在药物进入体内后，随着药物颗粒的缓慢溶解而将药物缓慢释放出来，无需再加入其它的缓释载体来控制药物的释放。

基于这些发现进而开发出一类新型甲哌卡因长效缓释制剂。所述长效缓释制剂可以为临床上能够接受的任何一种剂型，包括但不限于注射剂、外用剂型和口服剂型，其中优选的剂型为注射剂，所述注射剂包括但不限于冻干粉针、混悬剂、注射乳剂、脂质体。

所述长效缓释制剂除了含有昔萘酸甲哌卡因，还可以含有药学上可接受的载体，所述载体包括填充剂、溶剂、表面活性剂、助悬剂、防腐剂、等渗调节剂、缓冲剂等，根据剂型需要选择不同的载体是本领域技术人员都能掌握的常规手段。

所述长效缓释制剂还可以含有另外一种或多种有助于增强甲哌卡因药效，或者降低甲哌卡因副作用，或者提高甲哌卡因生物相容性的其它药物。

含有昔萘酸甲哌卡因的药物及其制剂都在本发明的保护范围之内。

由于昔萘酸甲哌卡因不溶于水，本发明进一步优选地适于注射的剂型为混悬剂。所述混悬剂中含有昔萘酸甲哌卡因和药学上可接受的载体，所述载体为表面活性剂、助悬剂、等渗调节剂、缓冲剂中的一种或多种及注射用水。

所述助悬剂包括羧甲基纤维素或其钠盐、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述表面活性剂包括聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯等；所述等渗调节剂包括甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖等；所述缓冲剂包括磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐或TRIS缓冲液等。

所述混悬剂中，昔萘酸甲哌卡因的质量浓度为1％～40％，优选2％～20％，进一步优选2％～8％。