[发明专利]硫辛酸醛类衍生物及其制备方法、应用

说明书

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类硫辛酸醛类衍生物及其制备方法和作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。通过化学合成手段将醛类化合物引入到硫辛酸分子中获得结构新颖的硫辛酸醛类化合物，通过体外抗肿瘤活性研究发现，硫辛酸醛类衍生物对肿瘤细胞OVCaR‑3、A549和NCI‑H460具有明显的抑制作用。从活性结果以及制剂可能性来看，硫辛酸醛类衍生物可制备成为高效低毒的抗肿瘤药物，具有广阔的药物开发前景。

技术领域

本发明涉及化学制药技术技术领域，具体涉及一类硫辛酸醛类衍生物，及其制备方法和在制备治疗组蛋白去乙酰化酶类抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

硫辛酸(Alpha-lipoic acid，LA)是类维生素类活性功能分子，1950年发现于动物肝脏中，它具有抗氧化、抗胆固醇、减少自由基的损害、稳定血糖、降糖及平衡血糖浓度等作用，早期受关注的主要是其氧化性，与还原态二氢硫辛酸(DHLA)一起被誉为“万能抗氧化剂”，同时硫辛酸在体内维生素C和维生素E缺乏时，还可作为替代物发挥作用。近年来的研究表明，硫辛酸还具有显著的抗肿瘤功效。

Zhang等于2010年在《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters》第20期3078-3083页报道题为Synthesis and anticancer evaluation ofα-lipoic acid derivatives(α-硫辛酸衍生物的合成及抗肿瘤活性表征)的文章，文中主要介绍了硫辛酸酰胺系列衍生物作为抗肿瘤分子研究，结果表明，衍生物具有很高的抗肿瘤活性，体外肿瘤抑制过程中，对NCI-460,HO-8910,KB,BEL-7402和PC-3细胞株均具有显著作用。徐文方等于2014年在《中国药物化学杂志》第3期第24卷p196-200页发表的题为“α-硫辛酸衍生物的合成及其抗癌活性研究”的文章表明，以硫辛酸为先导物可以获得具有显著抗肿瘤功效的活性分子。臧皓等于2018年在《高等学校化学学报》第10期第39卷p2198-2205页发表题为Synthesis andBiological Activity of Lipoic Acid Ester Derivatives的文章，文中主要介绍了以硫辛酸为原料，对其羧基进行结构修饰，合成了23个硫辛酸衍生物，发现其具有很好的血浆稳定性。

此外，Kaskiw等在2008年在《Bioorganic&Medicinal Chemistry》第16期3209-3217页发表题为Synthesis and cytotoxic activity of diosgenyl saponin analogues(皂甙衍生物的合成及细胞毒活性研究)的文章，文中发现，皂角苷硫辛酸衍生物具有非常好的抗肿瘤活性，对肿瘤细胞株SK-N-SH、Hela cell和MCF-7的IC₅₀值分别达到了4.81.7.31和6.91μM。2013年，Hiratsuka等人在《Oncology reports》第29卷第6期发表题为DHL-TauZnNa,a newly synthesizedα-lipoic acid derivative,induces autophagy inhuman colorectal cancer cells的文章，合成了一种名为DHL-TauZnNa的新的α-硫辛酸衍生物，可诱导人结直肠癌细胞自噬。

此外，已有报道表明长链羧酸可作为丙酮酸脱氢酶抑制剂。如Nakao等2006年在《Angewandte Chemie International Edition》杂志第45卷7553页以Azumamides A-E:Histone Deacetylase Inhibitory Cyclic Tetrapeptides from the Marine SpongeMycale izuensis题目发表的杯芳烃类长链羧酸具有高效的组蛋白去乙酰化酶抑制活性。说明组蛋白去乙酰化酶类抑制剂不仅限于固有的结构类型，长链羧酸结构也具有显著的抑制活性。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种硫辛酸醛类衍生物及其制备方法、应用。